Efecto de polimorfismos (snps) en genes de inmunidad innata y adaptativa en la incidencia y dinámica de la infección activa por citomegalovirus en pacientes sometidos a trasplante hematopoyético alogénico o trasplante de órgano sólido

Resumen

El Citomegalovirus (CMV) sigue siendo una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en receptores tanto de trasplante de órgano sólido (TOS) como de trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (alo-TPH). La infección por CMV es frecuente y ubicua. La enfermedad por CMV puede derivar de efectos directos del virus, provocando una enfermedad orgánica o tisular; pero también, puede venir ocasionada por mecanismos indirectos, relacionados con su capacidad inmunosupresora y pro-inflamatoria. En la infección por CMV se activan mecanismos y vías tanto de la respuesta inmune innata como adaptativa, ya que el CMV es un potente inmunógeno. En la actualidad, se administra tratamiento antiviral anticipado a aquellos pacientes que desarrollan DNAemia por encima de un determinado nivel (viremia). Tanto la profilaxis antiviral como el tratamiento anticipado se han mostrado eficaces en la prevención de la enfermedad orgánica precoz (diagnosticada antes del día 100 post-trasplante). La dinámica general es la aplicación del tratamiento antiviral anticipado mediante monitorización virológica (PCR cuantitativa en tiempo real) a partir de un determinado nivel de ADN de CMV en plasma (o sangre completa) y su interrupción vendrá dada por dos resultados negativos consecutivos. El uso de esta estrategia, no está exento de controversia, ya que algunos de los pacientes podrían resolver la infección sin necesidad de tratamiento, y por otro lado, hay cierta permisividad en la replicación, por lo que pueden darse efectos indirectos provocados por el CMV. La profilaxis universal se puede utilizar en determinados trasplantes de riesgo, pero esta práctica supone una mayor toxicidad, generación de posibles resistencias y un mayor riesgo de enfermedad orgánica por CMV tardía, ya que se dificulta la reconstitución de la inmunidad antiviral derivada de las células T específicas para CMV. En su caso, estas estrategias pueden ser útiles, sin embargo, la identificación de rasgos genéticos que predispongan a la infección activa o la enfermedad por CMV puede permitir diseñar estrategias terapéuticas preventivas para anticipar y evitar las complicaciones relacionadas con el CMV de forma individualizada, lo que puede traducirse en beneficios clínicos tangibles para los pacientes. La inducción de las vías de la inflamación es parte integral de la estrategia de supervivencia del virus, ya que los monocitos de la sangre actúan como vehículos para el virus y son reclutados a los tejidos con el fin de la difusión viral. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) estimuladas con péptidos antigénicos de CMV producen factores solubles que estimulan las células endoteliales para producir quimiocinas. Las células T CD4+ y CD8+ específicas frente a CMV son claves y tienen una buena correlación con la infección por el virus. Evidencias experimentales indican que polimorfismos en un único nucleótido (SNP) en varios genes implicados en la activación o la regulación de la respuesta inmune innata y adaptativa pueden modular la susceptibilidad y la historia natural de ciertas infecciones virales crónicas. Por tanto, las aplicaciones de este estudio irán encaminadas a la investigación de los mecanismos de reconstitución de la inmunidad antiviral, cuando estamos ante alto riesgo de infección por CMV para administración de profilaxis y/o tratamiento de infecciones virales activas. El objetivo principal de este trabajo es investigar si SNPs en los genes de determinadas citoquinas de donantes y receptores como CCR-5 (Quimiocina Receptora de Tipo 5), MCP-1 (Proteína Quimiotáctica de Monocitos tipo 1), IL-10 (Interleuquina 10), TLR-9 (Tolk Like Receptor 9), TLR-2 (Tolk Like Receptor 2), DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific Intercelular Adhesion Molecule-Grabbing Nonintegrin o CD209) y la IL-28B (Interleuquina 28B o Interferón lambda 3) pueden ejercer alguna influencia en la tasa de incidencia y las características de la DNAemia de Citomegalovirus, en el contexto del trasplante alogénico de células madre y el trasplante de órgano sólido. Por otro lado, la respuesta inmune mediada por células T capaces de secretar IFN-gamma tras la estimulación con CMV constituye la principal defensa frente a la infección viral y juega un papel crucial en el control de las infecciones post-trasplante. En este contexto, en este trabajo se busca la relación entre algunas citoquinas, como es la IL-28B, y la respuesta T inducida por el CMV, con el fin de poder predecir factores de riesgo para que se produzca la infección activa. Este estudio se realiza a nivel multicéntrico con objeto de tener mayor población de estudio. Se tendrá en cuenta la duración de los episodios de infección activa, el pico máximo que alcanzan esos episodios y la necesidad de tratamiento antiviral. Queda demostrado que determinados SNPs pueden influir en la modulación de la susceptibilidad a la infección por Citomegalovirus en el marco del trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos y del trasplante de órgano sólido, así como de la dinámica de expansión de las células T funcionales específicas para CMV. Actualmente no existen explicaciones mecanicistas para estos hallazgos y, por otra parte, en este trabajo el análisis de genotipado se ha restringido a un solo SNP. No obstante, sería interesante ampliar dicha investigación para un análisis de haplotipos y con un mayor número de pacientes.