Validación de procedimientos poblacionales mediante convolución para el establecimiento de corelaciones in vitro-in vivo

Zusammenfassung

Para desarrollar medicamentos que sean efectivos y seguros es necesario conocer su comportamiento tanto in vitro como in vivo. Uno de los desafíos en la investigación biofarmacéutica es correlacionar la información de liberación in vitro de un fármaco con los perfiles plasmáticos in vivo. Por lo tanto, durante los últimos años se ha incrementado el uso de modelos matemáticos que sean capaces de predecir el comportamiento in vivo de un fármaco a través de los datos de disolución in vitro, es decir, correlaciones in vitro - in vivo (IVIVC). Las IVIVC pueden acortar la duración del desarrollo de los medicamentos, así como reducir el gasto y mejorar la calidad del producto. El principal objetivo de una IVIVC es predecir el comportamiento in vivo a partir de datos in vitro, como predictor de la biodisponibilidad in vivo y para permitir la solicitud de bioexenciones. Por este motivo, las IVIVC suelen utilizarse para cuantificar la liberación in vivo del fármaco y los efectos sobre la absorción relacionados con la formulación, establecer las especificaciones de disolución y la relevancia clínica de la disolución in vitro y para solicitar una bioexención. Teniendo en cuenta el tipo y calidad de los datos obtenidos se pueden desarrollar diferentes niveles de correlación. La calidad de la IVIVC dependerá a su vez de su capacidad para predecir el comportamiento in vivo. El nivel más bajo de correlación (nivel B) únicamente es capaz de proporcionar un parámetro que refleje el comportamiento in vivo (generalmente el tiempo medio de residencia); mientras que el nivel más alto de correlación (nivel A) es capaz de predecir el perfil farmacocinético completo. Del mismo modo que existen diferentes niveles de correlación, también existen diferentes métodos matemáticos que pueden utilizarse para conseguir una IVIVC. Una descripción más detallada de los métodos y de las ventajas e inconvenientes de cada uno de ellos se puede encontrar en la sección correspondiente de este trabajo. En esta Tesis Doctoral se ha llevado a cabo: • Una revisión bibliográfica que ha permitido aunar en un único documento las diferentes definiciones y aplicaciones de las IVIVC, las recomendaciones de las diferentes guías regulatorias, una descripción minuciosa de los diferentes métodos existentes para el desarrollo de una correlación in vitro - in vivo, y las consideraciones a tener en cuenta a la hora de desarrollar el método de disolución in vitro cuando se intenta establecer una IVIVC. • El desarrollo de diferentes niveles de correlación utilizando datos in vivo provenientes de dos ensayos de bioequivalencias diferentes y datos de disolución in vitro obtenidos en dos laboratorios diferente. Además, se hizo una comparación de la predictibilidad del modelo cuando se utilizan datos promediados o datos individuales. El desarrollo y aplicación de una nueva aproximación para el establecimiento de las especificaciones de disolución cuando previamente se ha desarrollado una IVIVC nivel A. Además, se compararon estos resultados con los obtenidos si se hubieran establecido las especificaciones de disolución siguiendo las recomendaciones de las guías