Influencia de los biomarcadores de lesión cerebral bnp, dd, mmp-9 y s-100¿ y de marcadores de la inflamación, en el pronóstico de la hemorragia cerebral espontánea en fase aguda

Resumen

INTRODUCCIÓN: Tradicionalmente se han dedicado grandes esfuerzos al estudio del ictus isquémico, siendo menores los dirigidos al conocimiento de la fisiopatología y el desarrollo de posibles líneas terapéuticas en la hemorragia cerebral. No obstante, ya en los últimos años, se han iniciado trabajos de investigación encaminados a la búsqueda de biomarcadores de lesión cerebral fiables que ayuden a predecir la evolución y el pronóstico a corto, medio y largo plazo de los accidentes cerebrovasculares (ACV) hemorrágicos. Entre ellos han destacado las Matrix Metalloproteinases (metaloproteinasas de la matriz) (MMPs), el Dímero-D (DD), el B-type natriuretic peptide (péptido natriurético crebral) (BNP) y la proteína ligada al calcio S-100ß. Es indudable que profundizar en los mecanismos que conllevan un peor pronóstico en la HIC es un camino para el posterior desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas destinadas a mejorar la supervivencia y la morbilidad de esta entidad clínica neurológica. HIPÓTESIS: La medición sistemática de estos 4 biomarcadores de lesión cerebral (BNP, DD, MMP-9 y S-100B) y de marcadores de inflamación, en la fase aguda, podría ser de utilidad para valorar el pronóstico de los enfermos con hemorragia cerebral espontánea, tanto en términos de mortalidad como de morbilidad, medida en este caso como el desarrollo de complicaciones, días de ventilación mecánica y estancia hospitalaria. OBJETIVOS: 1) Primarios: 1. Valorar si la medición sistemática de éstos 4 biomarcadores de lesión cerebral (BNP, DD, MMP-9 y S-100B), en la fase aguda de la hemorragia cerebral espontánea, intraparenquimatosa y subaracnoidea, tiene potencia para predecir el pronóstico, morbilidad y mortalidad a corto y medio plazo en el paciente afecto de las mismas. 2. Valoración del momento puntual en el que estos biomarcadores son de mayor utilidad para predecir el pronóstico en las HIC. 2) Secundarios: 1. Analizar si la medición sistemática de los marcadores de inflamación, en la fase aguda de la hemorragia cerebral espontánea tiene, así mismo, potencia para predecir el pronóstico de estos pacientes. MATERIAL Y MÉTODOS: Durante el periodo de reclutamiento de los casos, los datos se recogieron de forma prospectiva mediante un protocolo de recogida de datos y volcados en una base de datos (Access 2007) construida al efecto. Se determinó la existencia de factores de riesgo cardiovascular previos, las características clínicas y analíticas del episodio actual, los hallazgos de la TAC craneal que incluía la medición del volumen del hematoma cerebral (mediante la fórmula de Kothari), la situación clínica de los enfermos en la fase aguda y la mortalidad intra-UCI e intra-Hospital. Se recogieron las complicaciones intra-UCI e intra-hospital. Se evaluaron además los cuatro biomarcadores de lesión cerebral (MMP-9, Dímero D, S-100B y BNP), marcadores de inflamación y reactantes de fase aguda (Fibrinógeno, Proteína C reactiva, Ferritina, Haptoglobina, Albúmina, Prealbúmina, Transferrina y Proteínas Totales). Se recogieron escalas de gravedad en fase aguda, tanto neurológicas como generales, y escalas de calidad de vida y mortalidad a los 6 meses y 1 año (escala de Rankin y escala GOS). Para el análisis estadístico, para los datos cuantitativos se utilizaron estadísticas descriptivas de tendencia central (media, mediana) y dispersión (desviación estándar [DE], límites). Las variables categóricas se expresan como valor absoluto (porcentaje). Para el análisis inferencial se utilizaron los correspondientes test estadísticos según el tipo de variable con sus correspondientes test no paramédicos si no seguían una distribución normal. Para la elección del momento de la prueba diagnóstica se realizaron curvas ROC con su AUC, se determinó un punto de corte y se calcularon la sensibilidad, especificad, valores productivos positivos y negativos y razones de verosimilitud. Se estableció una significación estadística con p < 0,05. RESULTADOS: Se incluyeron un total de 53 pacientes diagnosticados de hemorragia cerebral espontánea. La mediana de edad fue de 58 años (28-80 años) siendo hombres el 64,2% (34 pacientes). La mediana de la estancia en UCI fue de 6 días (2-22) y de 17 días la de estancia hospitalaria (3-117). Dividimos las hemorragias cerebrales en 2 grupos: un grupo de hemorragia intraparenquimatosa (HIP) en el que se incluyeron 29 pacientes (54,7%) y un segundo grupo de hemorragia subaracnoidea (HSA) en el que se incluyeron 24 pacientes (45,3%). La mortalidad global fuE del 41,5% (22 pacientes), el 45,5% de los cuales durante su ingreso en UCI. En el grupo de HIP: Se incluyeron 29 pacientes. CORRELACIÓN CON GRAVEDAD: Se utilizó como índice el volumen del hematoma. La correlación sólo se comprobó con Dímero D a las 24 h (r 0,442; p < 0,05), con Dímero D a las 48 h (r 0,497; p < 0,01) y con Dímero D a las 72 h (r 0,491; p < 0,05). CORRELACIÓN CON SEGUIMIENTO: Se utilizaron las escalas de Rankin y GOS: El Dímero D a las 24 y 48 h es el único biomarcador que se correlaciona con el estadio funcional a los 6 meses, según la escala de Rankin. Los niveles de Dímero D durante los 2 primeros días muestran una elevada especificidad (95%) para predecir una mala recuperación funcional, con un alto valor predictivo positivo (100%). Si repetimos los mismos pasos con la escala GOS, el Dímero D, esta vez únicamente a las 24 h, se confirma como único biomarcador que se correlaciona con una mala recuperación funcional. Los niveles de Dímero D en las primeras 24 h muestran una elevada especificidad (95%) para predecir una mala recuperación funcional. CORRELACIÓN CON MORTALIDAD: El único biomarcador que se correlaciona con la mortalidad, es el Dímero D, durante los 3 primeros días. Los niveles de Dímero D al ingreso muestran una elevada especificidad (90%) para predecir la mortalidad, la cual En el grupo de HSA: Se incluyeron 24 pacientes. CORRELACIÓN CON GRAVEDAD: Se utilizó como índice la escala de Hunt y Hess. Al realizar la correlación entre esta escala y los 4 biomarcadores, sólo se correlaciona con Dímero D al ingreso (r = 0,530; p < 0,01), con Dímero D a las 48 h (r = 0,635; p < 0,01) y con Dímero D a las 72 h (r = 0,657; p < 0,01). CORRELACIÓN CON SEGUIMIENTO: Mediante las escalas de Rankin y GOS. En el caso de la HSA en relación al grado de recuperación funcional medido mediante la escala de Rankin, varios de los biomarcadores y de los marcadores de inflamación, tienen una correlación estadísticamente significativa: Dímero D al ingreso, a las 48 y 72 horas, MMP-9 a las 48 h, BNP al ingreso y PCR y ferritina al tercer día. En el caso de la HSA cobran importancia los marcadores de inflamación PCR y ferritina al tercer día con respecto a los biomarcadores dada la significación del área bajo la curva en estos casos. Ambos con buena sensibilidad y especificidad y VPN, para predecir el grado de recuperación funcional a los 6 meses. Si repetimos los mismos pasos con la escala de GOS a los 6 meses tenemos que, únicamente la MMP-9 a las 48h y la PCR al tercer día, se correlacionan con una mala recuperación funcional. También mediante la escala GOS a los 6 meses, en la HSA, cobran importancia los marcadores de inflamación, en este caso la PCR al tercer día, con una sensibilidad del 100% y una especificidad casi del 80%. CORRELACIÓN CON MORTALIDAD: En el caso de la HSA, el único biomarcador que se correlaciona con la mortalidad, es el Dímero D, a las 48 h y 72 h. Los niveles de Dímero D más tardíos, a las 48 h y 72 h muestran una sensibilidad y especificidad parecidas sin ser excesivamente buenas para predecir la mortalidad en la HSA, eso sí con un elevado VPN. La PCR al tercer día, es el único reactante de fase aguda que se correlaciona de forma significativa con la mortalidad. Los valores de sensibilidad y especificidad son similares y cercanos al 80% con un elevado VPN y con un área bajo la curva estadísticamente significativa.se va perdiendo con el paso de los días, con un alto valor productivo positivo. CONCLUSIONES: 1. Los niveles plasmáticos de Dímero D, durante los 3 primeros días posteriores al evento agudo, se correlacionan con la gravedad de la HSA, valorada por la escala de Hunt y Hess, y de la HIP, valorada por el volumen del hematoma. 2. El mejor marcador bioquímico en términos de situación funcional a los 6 meses del evento hemorrágico en la HIP, medido mediante la escala de Rankin y la escala de GOS, es el Dímero D en las primeras 48 horas con un alto valor predictivo positivo y una especificidad de 0,95. En la HSA, es el Dímero D al ingreso del paciente, pero sobretodo, la ferritina y la PCR al tercer día, los que adquieren valor pronóstico en cuanto a una buena o mala recuperación funcional. 3. El mejor marcador bioquímico pronóstico, en términos de mortalidad, en la HIP, es la medición del Dímero D al ingreso del paciente, aunque su seguimiento durante los tres primeros días complementa la información. En la HSA el Dímero D es un marcador pronóstico más tardío, a partir del segundo y tercer día, complementado por la Proteína C reactiva al tercer día. El Dímero D es mejor marcador pronóstico en la HIP que en la HSA. 4. En el presente trabajo, las determinaciones bioquímicas de los biomarcadores de lesión cerebral, MMP-9, BNP y S-100ß, demuestran escasa ayuda a la hora de valorar la morbimortalidad del paciente. El Dímero D, en cambio, complementado por los marcadores de inflamación (ferritina y Proteína C reactiva), ayuda a valorar a este tipo de pacientes de una forma más completa, ya que se correlaciona con la gravedad, la evolución funcional y la mortalidad.