La osteonecrosis de los maxilares en pacientes tratados con bisfosfonatos intravenosos por procesos oncológicosestudio clínico de 67 casos

Resumen

INTRODUCCIÓN La osteonecrosis de los maxilares (ONM) es una forma particular de osteomielitis crónica, de lenta progresión y sin tendencia a la curación espontánea. La forma clínica más conocida es la osteorradionecrosis, asociada o secundaria a tratamientos radioterápicos que provocan una alteración en el lecho vascular del hueso, así como una disminución de la capacidad regenerativa normal (al reducirse el potencial de proliferación de las células de la médula ósea, periósticas y endoteliales). Estas alteraciones en el hueso son las que provocan la aparición de osteonecrosis en los maxilares de forma espontánea o ante cualquier traumatismo. Recientemente se ha descrito una nueva forma de osteonecrosis que afecta a pacientes, usualmente con cáncer, que reciben o recibieron tratamiento con fármacos denominados bisfosfonatos (BF). En 2002 Marx y Stern ya describieron algunos casos de osteonecrosis de los maxilares que, tras ser tratados quirúrgicamente no mejoraron, con la particularidad de que todos ellos recibían pamidronato para el control de sus metástasis óseas. En el año 2003 fueron publicadas las primeras referencias de osteonecrosis de los maxilares con la sospecha de la influencia de los bisfosfonatos en su etiología y se anunciaba ya una creciente epidemia de nuevos casos, dada la gran cantidad de pacientes que estaban recibiendo en esos momentos diversos tipos de bisfosfonatos intravenosos. En España, el grupo del Prof. Bagán en el año 2004, refleja la aparición de 10 casos. En los años siguientes, la publicación sucesiva y creciente de series de pacientes con ONM , favoreció la elaboración de documentos de consenso que permitieron sentar unos objetivos y unas directrices a seguir frente a esta nueva patología, a partir de los cuales a día de hoy podemos decir que la osteonecrosis maxilar por bisfosfonatos es la presencia de lesiones mandibulares o maxilares ulceradas con un fondo o base de hueso necrótico que tienden a no resolverse y progresar en el tiempo. Puede aparecer de forma espontánea, tras un traumatismo intraoral agudo o crónico y, lo que es más frecuente, secundario a extracciones dentales convencionales en las que no se produce el cierre de los alveolos por falta de aposición ósea. La mucosa oral no reepiteliza, el tejido óseo subyacente permanece necrótico, expuesto, pudiendo sobreinfectarse y con una elevada tendencia a avanzar y extenderse hacia el resto de la mandíbula o maxilar. Esta patología es mucho más frecuente en pacientes que han sido o están siendo tratados con bisfosfonatos intravenosos para prevenir, reducir y retrasar las complicaciones esqueléticas derivadas de las metástasis óseas que padecen. Son pacientes en estadios avanzados de cáncer de mama, pulmón, próstata o mieloma múltiple. Aunque mucho más rara, ya que son de menor potencia y agresividad que los intravenosos, la osteonecrosis maxilar también se ha descrito en pacientes en tratamiento con bisfosfonatos por vía oral, utilizados fundamentalmente en la osteoporosis para prevenir la descalcificación del hueso. La incidencia de ONM en pacientes con cáncer, y que por tanto reciben bisfosfonatos intravenosos, es de 1-3%. La inhibición de la reabsorción ósea mediada por los osteoclastos se considera el principal mecanismo de acción de los bisfosfonatos y también la base etiopatogénica de la ONM. El tratamiento con bisfosfonatos intravenosos, tales como el ácido zoledrónico y el pamidronato, y las exodoncias dentales son los principales factores de riesgo para la enfermedad. OBJETIVOS 1.- Comprobar si existían diferencias clínicas en el estado bucodental entre los pacientes que tomando bisfosfonatos desarrollaron una osteonecrosis de los maxilares, los que tomando estos fármacos no la desarrollaron y un grupo control de pacientes sanos. 2.- Analizar el efecto de la administración de bisfosfonatos intravenosos en el desarrollo de la osteonecrosis maxilar, así como de otros factores potencialmente influyentes tales como factores demográficos, hábitos personales, tipo de tumor y tiempo de evolución de la neoplasia, y tratamientos coadyuvantes. 3.- Determinar mediante un análisis de regresión logística cuáles son y en qué orden de importancia los factores que por sí solos servirían para explicar la presencia de un mayor o menor número de exposiciones óseas y el tamaño de éstas. 4.- Analizar si existen diferencias cuantitativas en saliva y/o en las determinaciones séricas de FNT-alfa y CTX, y séricas y salivales de Interleucina-6 mediante técnicas de ELISA, entre los pacientes que estuvieron en tratamiento con bisfosfonatos y desarrollaron osteonecrosis, aquellos que recibieron bisfosfonatos y no la desarrollaron y el grupo control. METODOLOGÍA Con el fin de llevar a cabo los objetivos planteados, se ideó el proyecto de la investigación, se diseñó un protocolo de estudio y un consentimiento informado. Estos tres documentos fueron aprobados por la Comisión de Investigación y por el Comité Ético de Investigación Clínica del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. Un total de 156 pacientes visitados en el Servicio de Estomatología del Hospital General Universitario de Valencia durante Marzo de 2006 y Julio de 2009 componen la muestra del estudio. Todos los pacientes que formaron parte del estudio fueron debidamente informados sobre la participación voluntaria en él y, previa obtención de la firma del consentimiento informado, se procedió a la recogida de muestras y de información referente a su enfermedad mediante el protocolo ideado especialmente para tal fin. La muestra estuvo formada por tres grupos de pacientes: Grupo A: Integrado por pacientes que estando en tratamiento o habiendo recibido con anterioridad bisfosfonatos por su enfermedad oncológica de base - tumores metastáticos de mama, pulmón, próstata o mieloma múltiple - desarrollaron una osteonecrosis de los maxilares (ONM). Número de pacientes: 67. Grupo B: Formado por pacientes que estando en tratamiento con bisfosfonatos por su enfermedad oncológica de base - tumores metastáticos de mama, pulmón, próstata o mieloma múltiple - no desarrollaron ONM. Número de pacientes: 53. Grupo C: Constituye el grupo control, donde se incluyen pacientes sanos de edades y sexo similares respecto a los grupos A y B. Número de pacientes: 36. La información recogida de cada paciente se divide en los siguientes apartados: datos personales y de filiación, hábitos, antecedentes médicos de interés, antecedentes neoplásicos personales, anamnesis de la situación de la cavidad oral, exploración de cavidad oral y cuello, estudio radiográfico (ortopantomografía) y estudio sanguíneo y salival. ESTUDIO ESTADÍSTICO La información obtenida a través de los protocolos fue analizada mediante el programa estadístico SPSS 15.0 (Statistical Package for Social Sciences SPSS Inc. Chicago Illinois). Se realizó en primer lugar un estudio descriptivo mediante medias, desviaciones estándar y distribución de frecuencias con los datos obtenidos de los tres grupos de estudio. Posteriormente se realizaron estudios comparativos entre los diferentes grupos de pacientes que integran el estudio. La comparación entre variables cualitativas para detectar diferencias entre las mismas se llevó a cabo mediante el estadístico ¿2 y el test exacto de Fisher estableciéndose el nivel de significación en p<0.05. La comparación de medias de variables cuantitativas se determinó mediante análisis de la varianza (ANOVA). Del mismo modo que en las variables cualitativas, el nivel de significación se fijó en p<0.05. Para el estudio adicional realizado sobre 59 pacientes seleccionados del grupo A dirigido a estudiar específicamente el efecto de los bisfosfonatos y otros factores hipotéticamente implicados en el número de exposiones óseas con que se presenta la osteonecrosis maxilar y el tamaño de éstas, se realizaron las siguientes pruebas estadísticas: Un análisis bivariante que engloba todos los contrastes estadísticos necesarios para evaluar los distintos objetivos de la investigación: ¿ Prueba de Kolmogorov-Smirnov: se utilizó para contrastar el ajuste a una distribución normal de las variables continuas (de tipo cuantitativo). En los supuestos de resultado negativo de la normalidad, se abordó el análisis desde un enfoque no paramétrico. ¿ Prueba de Kruskal-Wallis: se utilizó para contrastar si la distribución de un parámetro, cuando menos ordinal, es o no la misma en más de dos muestras independientes. ¿ Prueba de Mann-Whitney: se utilizó para contrastar si la distribución de un parámetro, cuando menos ordinal, es o no la misma en dos muestras independientes. Un análisis multivariante cuyo objetivo fue la identificación de las variables independientes que pudieran ser válidas para explicar y predecir el número de exposiciones o el tamaño total de las mismas. Regresión logística: enfocada a detectar variables clínicas, sociodemográficas o de higiene oral capaces de predecir con fiabilidad la unicidad o multiplicidad de exposiciones de osteonecrosis. El nivel de significación empleado en todos los análisis fue el 5% (¿=0.05). Cualquier valor de p menor de 0.05 fue indicativo de una relación estadísticamente significativa. En cambio, un valor de p mayor o igual de 0.05 indicó ausencia de relación. RESULTADOS En la comparación del índice CAO entre los tres grupos mediante el test del análisis de la varianza (ANOVA), se comprobó que sí existían diferencias estadísticamente significativas (F=4,032; p<0.05). La media observada para el índice CAO en el grupo A fue de 16,84, para el B de 12,53 y para el grupo C de 13,45. El valor promedio del número de dientes ausentes en el grupo A fue de 14,3, de 6,85 en el grupo B y de 9,18 en el grupo C. El test del análisis de la varianza, ANOVA, mostró que existían diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos de estudio (F=11,508; p<0.05). No se pudieron hallar diferencias estadísticamente significativas (F=0,954; p>0.05) en el análisis de la varianza (ANOVA) de los resultados obtenidos para las variables Saliva Total en Reposo y Saliva Total Estimulada. Se obtuvo una media de CTX en suero para los 39 pacientes de la muestra de 337,35pg/ml. La desviación típica fue de 282,51 y el error típico de 45,24. El rango se hallaba entre 12,17 y 1272,25 pg/ml. El intervalo de confianza al 95% se encontraba entre 337,35±90,47 (245,77-428,93)pg/ml. La media obtenida de FNT-alfa en suero para los 39 pacientes fue de 5,33pg/ml. La desviación típica fue de 6,3 y el error típico de 1,01. El rango observado fue de 0,45 a 32,13pg/ml. El intervalo de confianza al 95% se situaba entre 5,33±2,02 (3,29-7,38)pg/ml. La media global obtenida de Interleucina-6 en suero fue de 3,44pg/ml. La desviación típica fue de 4,16 y el error típico de 0,66. El rango se situaba entre 0 y 21,5pg/ml. El intervalo de confianza al 95% se hallaba entre 3,44±1,33 (2,09-4,78)pg/ml. Los grupos A, con 67 pacientes, y B, con 53, suman un total de 120 pacientes; entre ellos se encontraron 50 pacientes (un 41,5%) cuya enfermedad maligna era una neoplasia de mama, 55 pacientes (45,8%) padecían un mieloma múltiple, 11 pacientes (9,3%) un adenocarcinoma de próstata, 2 pacientes (1,7%) una neoplasia de pulmón, 1 paciente (0,8%) una tumoración renal y 1 paciente (0,8%) una neoplasia de vejiga. Por lo que respecta a la distribución de enfermedades malignas por grupos: Grupo A: 28 pacientes (41,8%) tenían antecedentes de neoplasia de mama, 29 pacientes (43,3%) de mieloma múltiple, 8 pacientes (11,9%) de adenocarcinoma de próstata, 1 paciente (1,5%) de neoplasia de pulmón y otro paciente (1,5%) de neoplasia renal. Grupo B: 22 pacientes (41,2%) estaban diagnosticados de neoplasia de mama, 26 pacientes (49%) de mieloma múltiple, 3 pacientes (5,9%) de adenocarcinoma de próstata, 1 paciente (2%) de neoplasia de pulmón y 1 paciente (2%) de neoplasia de vejiga. Al comparar esta variable, los diferentes tipos de neoplasias primarias registradas, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas con un valor de ¿2=3,463 y p>0.05. Ácido zoledrónico Comparando los pacientes que habían recibido ácido zoledrónico para el tratamiento de su enfermedad maligna respecto a los que no, no encontramos diferencias estadísticamente significativas (¿2=2,471; p>0.05). Si revisamos los resultados descriptivos, observamos que el número de pacientes que sí habían sido tratados con ácido zoledrónico (117 pacientes, un 97,5% de la muestra) es sensiblemente mayor que aquellos que no lo fueron (3 pacientes, un 2,5%). Pamidronato En el análisis de esta variable sí que encontramos diferencias estadísticamente significativas, con un resultado de ¿2=20,477 y p<0.05. En su conjunto, el 82,4% de los pacientes (99 individuos) no fueron tratados con pamidronato, tan sólo el 17,6% (21 individuos) sí lo fue. Quimioterapia Al analizar esta variable, aquellos pacientes que en el momento de ser explorados estaban recibiendo algún tipo de quimioterapia, sí obtuvimos diferencias estadísticamente significativas (¿2=13,530; p<0.05). Talidomida El tratamiento con talidomida lo siguieron 11 pacientes, el 8,6% de la muestra, mientras que al 91,4%, 109 pacientes, no se les administró talidomida como parte del tratamiento antineoplásico. No fue posible establecer diferencias estadísticamente significativas en el estudio comparativo de esta variable (¿2=2,727; p>0.05). Interferón Mediante la prueba ¿2, no fue posible encontrar diferencias estadísticamente significativas en el estudio de esta variable (¿2=0,014; p>0.05). 104 pacientes, un 87,8% de la muestra, no fueron tratados con interferón, tan sólo 16 pacientes sí (un 12,2%). Corticosteroides Encontramos diferencias estadísticamente significativas en el estudio comparativo de esta variable (¿2=5,125; p<0.05). Entre los pacientes de la muestra, hubo un 63,8% que no recibieron corticosteroides y un 36,2% que sí. Hormonas Hubo un 32,8% de los pacientes de la muestra que fueron tratados con terapia hormonal (40 individuos) y un 67,2% que no (80 pacientes). Encontramos diferencias estadísticamente significativas en el estudio comparativo de esta variable, ¿2=4,618; p<0.05. Tamaño de las exposiciones Mediante el análisis bivariante se pudo observar que el tamaño de las exposiciones óseas fue mayor en las mujeres respecto a los hombres. Mediante el análisis multivariante, no fue posible establecer ninguna asociación entre las variables estudiadas y el tamaño de las exposiciones óseas. Número de exposiciones óseas En el análisis bivariante, el número de áreas de osteonecrosis se relacionó con las variables edad, tipo de tumor primario, nivel de saliva total en reposo y sexo. Se observó que en función el tiempo de evolución de la enfermdad maligna, entendida como el año de diagnóstico, existían distribuciones porcentualmente distintas del número de exposiciones. Entre los pacientes diagnosticados antes del año 2000 y entre los años 2001 y 2004, la multiplicidad de focos estuvo presente en casi la mitad de la muestra. En el análisis multivariante mediante regresión logística, se observó que el tiempo de evolución de la enfermedad fue el único factor realmente determinante en que un paciente presnetase hasta dos o más de dos exposiciones óseas. De tal manera que por cada año adicional de evolución de la enfermedad, el odds de la probabilidad de presentar más de dos exposiciones óseas se multiplicó por 1,375, es decir, aumentó un 37,5%. De 49 pacientes observados con una/dos exposiciones, 47 serían correctamente pronosticados según el tiempo de evolución con una sensibilidad estimada del 95,9%. CONCLUSIONES Tras el estudio realizado en el Servicio de Estomatología del Hospital General Universitario de Valencia en 67 pacientes con osteonecrosis maxilar (ONM) asociada a bisfosfonatos (BF) intravenosos, y tras compararlos con otros dos grupos, aquellos que recibieron BF pero no desarrollaron ONM y un grupo de personas sanas, las conclusiones alcanzadas fueron las siguientes: 1. Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos de pacientes en las variables índice CAO y número de dientes ausentes, presentando mayor índice CAO y un mayor número de dientes ausentes aquellos pacientes con osteonecrosis maxilar. 2. La quimioterapia, los corticosteroides y la terapia hormonal se asociaron con un mayor riesgo de desarrollar una ONM. Otros tratamientos como el interferón o la talidomida no mostraron relación alguna con la osteonecrosis maxilar. 3. El número de exposiciones óseas y su tamaño medio total no guardó relación con el tipo de bisfosfonato administrado ni con la duración del tratamiento (estimada en número de ciclos administrados). 4. Un mayor tiempo de evolución de la enfermedad se relacionó con la aparición de un mayor número de exposiciones óseas. 5. El flujo de saliva total en reposo y de saliva total estimulada fue similar en los tres grupos. Tampoco pudieron hallarse diferencias entre los tres grupos de pacientes en las determinaciones séricas de FNT-alfa y CTX, ni en las séricas y salivales de Interleucina-6. BIBLIOGRAFÍA 1. Marx RE, Stern DS. Biopsy principles and techniques. Oral and Maxillofacial Pathology: A rationale for diagnosis and treatment. Chicago: Quintessence; 2002. 2. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg. 2003 Sep; 61(9):1115-7. 3. Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y, Poveda R, Milian MA, Sanchis JM, Silvestre FJ, Scully C. Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: series of ten cases. J Oral Pathol Med 2005 Feb;34(2): 120-3. 4. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 2005 Nov;63(11):1567-75. 5. 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