Regulación de la neurogénesis hipocampal adulta por proteínas morfogenéticas de hueso e inhibidores del ciclo celular

Resumen

Hasta hace aproximadamente dos décadas se pensaba que la generación de neuronas era un proceso exclusivo del desarrollo embrionario. No obstante, hoy sabemos que nuevas neuronas son generadas a lo largo de la vida de un individuo y que, en el caso de un cerebro adulto de mamíferos, este proceso conocido como neurogénesis está restringido a dos áreas: la zona subependimaria (SEZ), que descansa sobre la pared de los ventrículos laterales telencefálicos, y la zona subgranular (SGZ) del giro dentado del hipocampo (GD) (Gage y cols., 1996; Seki y Arai., 1999; Gage., 2000 Gage y cols., 2002; Rainetau y cols., 2004; Kempermann and cols., 2003; Ribak y cols., 2005). De estas dos áreas germinales, la SEZ es la de mayor actividad neurogénica, con una producción aproximada de 30000 nuevos neuroblastos cada día. La existencia de neurogénesis tanto en la SEZ como en la SGZ del adulto implica que en estas regiones han quedado poblaciones remanentes de células madre y progenitores neurales procedentes del estadío embrionario. Numerosos estudios tanto in vivo como in vitro apoyan esta idea. Tanto a partir de la SEZ como de la SGZ se han aislado células que poseen características de célula madre (capacidad de auto-renovación y multipotencia), utilizando para ello el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF), o ambos (Gritti y cols., 1999; Kempermann y Gage, 2000; Morshead y cols., 2000; Rietze y cols., 2001; Álvarez-Buylla y García Verdugo, 2002). Además estas células pueden ser expandidas in vitro sin suero, y en presencia de los mitógenos anteriormente citados. En ausencia de un sustrato adhesivo, estos cultivos proliferan dando lugar a agregados clonales, denominados neuroesferas (Ferrón y cols., 2007). In vivo, los análisis de linaje celular demuestran que la SEZ adulta genera nuevas neuronas que migran al bulbo olfatorio a través del camino rostral migrador (RMS), remplazando constantemente las interneuronas presentes en esta estructura (Altman, 1969; Lois y Alvarez-Buylla, 1994; Kornack y Rakic, 2001; Pencea y cols., 2001). En el caso de la SGZ, las células madre generan mayoritariamente neuronas granulares que migran una distancia muy corta y se integran funcionalmente en el propio giro dentado (Markakis EA y Gage FH, 1999; Seri B y cols., 2001; Kemperman y cols 2004; Suh y cols., 2007; Gage y cols., 2008). La generación de neuronas por células progenitoras implica una estrecha coordinación de múltiples actividades celulares, incluyendo la salida del ciclo celular, el inicio de la diferenciación neuronal, y la migración celular. Poco se sabe sobre los mecanismos que integran estos diferentes procesos en un programa de desarrollo coherente, sin embargo, un buen número de moléculas que desempeñan un importante papel en la regulación individual de estos procesos han sido identificadas. Entre estas moléculas pueden citarse factores intrínsecos, como los inhibidores de kinasas ciclina-dependientes (CKIs), y factores extrínsecos, como las proteínas morfogenéticas de hueso (BMPs). Las CKIs son buenos candidatos para regular múltiples aspectos de la neurogénesis. Dos familias de CKIs promueven la salida del ciclo celular por bloqueo de la actividad de los complejos ciclina/kinasa dependiente de ciclina (CDK): la familia INK4a, que incluye p15ink4b p16 ink4a, p18 ink4c, y p19 ink4d (Elledge y Harper, 1994), se unen únicamente a kinasas dependientes de ciclinas pero no a las propias ciclinas, siendo específicas para la fase G1 temprana; y la familia compuesta por las proteínas Cip/Kip, tales como p21cip1/waf1, p27 kip1 y p57 kip2 , que inhiben los complejos ciclina-CDK no siendo específicas para una determinada fase del ciclo celular (Sherr y Roberts, 1999). Por otra parte, está descrito que las proteínas morfogenéticas de hueso tienen múltiples papeles durante el desarrollo embrionario en el cerebro. Las BMPs promueven el linaje astroglial de células sensibles al factor de crecimiento epidérmico en el embrión (Gross y cols., 1996), inducen la diferenciación neuronal en la zona ventricular cortical (Li y cols., 1998), inhiben la neurogénesis de los progenitores del epitelio olfatorio embrionario (Shou y cols., 1999), y regulan el fenotipo y número de las células corticales (Mabie y cols., 1999), lo que las convierte en moléculas candidatas con un posible papel regulador en el microambiente neurogénico de la SEZ y SGZ adultas.