Análisis molecular integral del glioblastoma multiforme. Caracterización genómica, transcriptómica y metabolómica con tecnologías masivas de alto rendimiento molecular

Abstract

El nuevo desafío en la era postgenómica es integrar datos genómicos, transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos. Esta fusión de datos omicos o masivos podría ayudar a incrementar el conocimiento en la biología del cáncer y proporcionar una perspectiva más amplia del proceso patológico. El GBM es el tumor cerebral más maligno y común. Esta entidad histopatológica incluye a un amplio grupo heterogéneo de tumores asociados casi todos ellos con una supervivencia muy corta y uniforme. El propósito de este estudio es realizar un análisis molecular integral del GBM empleando tecnologías masivas de alto rendimiento molecular con el fin de alcanzar una caracterización genómica, transcriptómica y metabolómica. El análisis genómico evidenció que el GBM despliega un elevado número de aberraciones cromosómicas junto con un complejo patrón de asociaciones. Las lesiones genéticas en componentes de las rutas moleculares p53, pRB y RTK fueron frecuentes. Mediante perfiles de expresión génica se identificaron tres subgrupos moleculares de GBMs asociados con factor pronóstico. Los GBMs asociados con mejor pronóstico (K3) mostraron baja incidencia, acontecieron en pacientes más jóvenes y sobre-expresaron ciertos genes asociados con el proceso de Neurogénesis. La gran mayoría de los GBMs estuvieron asociados con una supervivencia corta, aparecieron en pacientes más mayores y desplegaron mayor frecuencia de trisomías en el cromosoma 7, monosomías en el cromosoma 10 y amplificaciones focales masivas de EGFR por dmin. El grupo asociado con un pronóstico pobre pudo dividirse en dos subgrupos de expresión; K1 el cual no presentó ningún enriquecimiento funcional característico, y K2 que presentó enriquecimiento funcional relacionado con proliferación y división celular entre otros. El análisis supervisado de la expresión génica evidenció que la amplificación y sobre-expresión masiva de EGFR condiciona el perfil transcripcional. Los análisis metabólicos revelaron cambios asociados con estados hipóxicos, necrosis, celularidad, y deterioro del parénquima cerebral. Los GBMs con un pronóstico pobre mostraron incrementos en los niveles de fosfocolina y ácidos grasos respecto al grupo de GBMs con mejor pronóstico. Cada tumor es único y singular, sin embargo, las alteraciones moleculares descritas y los modelos de predicción aplicados podrían contribuir en la estratificación de subgrupos de GBMs asociados con factor pronóstico.