Efectos de la hiperamonemia y la encefalopatía hepática sobre la conectividad neuronal en cerebro de pacientes cirróticos y modelos animales. Implicaciones terapéuticas

Résumé

La encefalopatía hepática (HE) es un complejo síndrome neuropsiquiátrico producido por la alteración en la función del sistema nervioso central asociada a la cirrosis hepática. Entre un 33-55% de los pacientes cirróticos sin síntomas clínicos evidentes de EH padecen encefalopatía hepática mínima (EHM) con deterioro cognitivo leve que empeora su calidad y esperanza de vida. Los pacientes cirróticos con EHM presentan alteraciones en la generación del potencial MMN, concretamente una disminución del área bajo la curva del potencial, que se correlaciona con los déficits de atención. En esta tesis hemos demostrado que las ratas con hiperamonemia crónica reproducen las alteraciones encontradas en la onda en pacientes con EHM y que por tanto son un buen modelo para estudiar los mecanismos implicados y ensayar tratamientos para revertirlas. Hemos evidenciado que uno de los mecanismos por los que se altera la respuesta MMN es la alteración de la conectividad funcional entre las diferentes áreas que participan en su generación. Además hemos demostrado que la neuroinflamación juega un papel importante como causa de las alteraciones de la respuesta MMN ya que el tratamiento con Ibuprofeno revierte tanto las alteraciones del potencial y como las alteraciones en la neurotransmisión en ratas con hiperamonemia. Por otro lado, estudios de resonancia magnética demuestran alteraciones cerebrales tanto estructurales como en la conectividad funcional de distintas redes neuronales en los pacientes con EH. Hemos demostrado que alteraciones específicas tanto estructurales como en la conectividad funcional en el cerebro de pacientes cirróticos son responsables de alteraciones cognitivas específicas y que estas alteraciones se relacionan con la hiperamonemia y la inflamación. Además, hemos evidenciado que los pacientes con EHM tienen alteraciones funcionales y estructurales en el hipocampo que contribuyen a las alteraciones en el aprendizaje y la memoria.