Mitochondria and endoplasmic reticulum interplay at the core of efavirenz-induced hepatic effects

Resumen

El inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido efavirenz (EFV) es uno de los fármacos más utilizados en la terapia antirretroviral empleada en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este fármaco se ha asociado, entre otras cosas, con toxicidad hepática y, evidencias recientes han señalado una acción mitocondrial específica de EFV acompañada por la inducción de estrés de retículo endoplasmático (RE) en células hepáticas humanas cultivadas. Los resultados obtenidos en la presente tesis demuestran que las células hepáticas que carecen de mitocondrias normales (rho⁰) son menos vulnerables a EFV. Este hallazgo puede explicar las reacciones hepáticas idiosincrásicas desencadenadas por los fármacos anti-VIH y también los diferentes grados de susceptibilidad al daño hepático observados en pacientes sometidos a terapia antirretroviral. Además, el doble efecto mitocondria-RE específico inducido por EFV aumenta el contacto entre estos dos orgánulos a través de las membranas asociadas a la mitocondria (MAMs), y esto está asociado con un aumento de la presencia en el RE y las MAMs de la proteasa mitocondrial LONP1, cuya activación es un mecanismo adaptativo tanto en el estrés oxidativo como en el de RE. Este es el primer informe de este fenómeno en células de mamífero y sugiere una función novedosa de LONP1 relacionada con las MAMs.