Relación entre la señalización por insulina/igf-1 vía irs2 y la respuesta al daño en el adn

Resumen

TÍTULO Relación entre la señalización por insulina/IRS2 y la respuesta al daño en el ADN. RESUMEN La ruta de señalización de insulina/IGF-1 tiene como principales efectos la regulación del metabolismo y la regulación del crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular. La mayor parte del flujo de señales de la ruta de señalización de insulina/IGF 1, si no la totalidad, discurren a través de la fosforilación de las proteínas de la familia IRS: IRS1, IRS2, IRS3 e IRS4. Existen varios estudios que destacan la implicación de las proteínas IRS en la respuesta a estrés genotóxico. La proteína IRS1 podría interaccionar e influir en la función de las proteínas ATM (relacionada con la respuesta al daño) y Rad51 (implicada en el mecanismo de reparación por recombinación homologa). También se ha observado que en condiciones de estrés oxidativo, las proteínas IRS1 e IRS2 son fosforiladas en residuos de serina de forma similar, pero no idéntica, a lo que ocurre con una exposición crónica a insulina. Por otro lado, la deleción del gen Irs2 en ratones causa microcefalia e hiperfosforilación de la proteína Tau, un marcador de neurodegeneración. En base a estos antecedentes se estudió la implicación de la ruta de señalización de insulina/IGF-1 en los procesos de degeneración celular debidos a estrés. Con ratones IRS2-/-:RIP-mPL-I se realizó un estudio por microarrays con el objetivo de analizar el efecto del silenciamiento del gen Irs2 en el cerebro durante el envejecimiento. Entre otros cambios, se observó el aumento en los niveles de expresión del gen Atm. Este resultado enfocó el trabajo en la relación de la ruta de señalización de insulina/IGF-1 con la respuesta frente al daño en el ADN. Los experimentos de exposición a radiación UVC demostraron que la ruta de señalización de insulina/IGF-1 puede responder a este tipo de estímulo. Tratando las células con otros agentes como la Doxorrubicina y el H2O2, se observó que la respuesta de esta ruta podría originarse a partir del daño en el ADN. La activación de la proteína IRS2 se vió influenciada por el tratamiento con radiación UVC, manteniendo en el tiempo la fosforilación de sus residuos de tirosina. La proteínas IRS2 e IRS1 también fueron fosforiladas por las serina/treonina quinasas mTOR y/o p70S6K, provocando un retraso en su migración electroforética e influyendo en parte en su eliminación por parte del sistema proteosomal, a modo de sistema de retroalimentación negativa. Los resultados obtenidos por el estudio por microarrays sumados a que el silenciamiento del gen Irs2 en células NIH3T3 provocó el aumento de los niveles de la proteína ATM y al análisis de los niveles basales de las células GM09607 (ATM-/-) sugieren una relación inversa entre las proteínas IRS2 y ATM. Con los experimentos realizados hasta ahora no se puede saber la razón de esta relación.