Control del fenotipo hepático y regulación del citocromo p450 por los factores de transcripción c/ebpb y hnf4a. Aplicación al desarrollo de un modelo celular hepático humano diferenciado

Résumé

En la actualidad ha aumentado considerablemente la demanda de células hepáticas funcionales para la predicción del metabolismo y toxicidad de nuevos fármacos así como para aplicaciones clínicas como la terapia celular y el estudio de enfermedades hepáticas, por ello el desarrollo de modelos celulares humanos diferenciados se ha convertido en un tema importante tanto para la ciencia básica como aplicada. Sin embargo, el uso de modelos hepatocelulares humanos in vitro tiene serias deventajas como son los procesos de desdiferenciación y pérdida de fenotipo hepático. En primer lugar se han caracterizado diversos hepatomas humanos para establecer su grado de desdiferenciación y su pérdida de fenotipo. En segundo lugar, se han estudiado los mecanismos moleculares relacionados con estos procesos de desdiferenciación centrandose en los factores de transcripción hepáticos HNF4? y C/EBP , y su relación en el control transcripcional del citocromo P450. Y por último se ha estudiado el papel de los coactivadores PGC1? y SRC1 en el mantenimiento del fenotipo hepático y en la regulación del citocromo P450. C/EBP presenta dos isoformas: LAP y LIP, que participan de forma coordinada en el proceso de inflamación regulando la expresión del CYP3A4 y por tanto jugando un papel importante en la variabilidad interindividual de la expresión de este citocromo. Tras estudiar los mecanismos moleculares que participan en la regulación transcripcional CYP3A4 hemos visto que la función del factor de transcripción hepático HNF4? está limitado por dos coactivadores claves en el proceso de regulación génica de genes implicados en el mantenimiento del fenotipo hepático son PGC1 y SRC-1. Estos coactivadores juegan un papel crucial en el mantenimiento de la función de factores de transcripción estrechamente relacionados con el desarrollo y diferenciación de las células hepáticas como es el caso del factor HNF4 . Hemos estudiado como