Biomarcadores clínico-patológicos y moleculares en cáncer de colon en estadios inicialesanálisis en biopsias líquidas y en tejido tumoral. Implicaciones pronósticas

Resumen

RESÚMEN: En España, el CCR es el tercer tumor más prevalente en hombres y el segundo en mujeres, siendo el tumor más prevalente teniendo en cuenta ambos sexos. La detección serológica de autoanticuerpos contra antígenos asociados al tumor ha sido ampliamente estudiada en la búsqueda de potenciales biomarcadores diagnósticos y pronósticos. La baja sensibilidad individual de cada autoanticuerpo hace que no resulten útiles como método diagnóstico del CCR. Hasta el momento, las guías internacionales sólo recomiendan el uso del marcador tumoral CEA en el seguimiento de los pacientes intervenidos, ya que una elevación de su valor en este periodo puede alertar sobre una posible recidiva de la enfermedad. Dos de los objetivos específicos del estudio han sido analizar el valor diagnóstico y pronóstico de la determinación de ARNm de los genes KRT19 y CEA, basándonos en la suposición de que es una metodología más precisa que el análisis del producto proteico final derivado de su transcripción génica (los antígenos tumorales CEA y Ca 19.9). Dicha determinación se ha realizado en 105 pacientes intervenidos de CCR estadios I-III y 32 controles, por un lado, directamente sobre la muestra de sangre periférica y, por otro, sobre una selección positiva de células epiteliales obtenidas de células mononucleares extraídas previamente de la muestra sanguínea (selección de células tumorales circulantes [CTCs]. Los resultados del estudio parecen indicar que la determinación de ARNm en sangre periférica de ambos genes es más sensible como test diagnóstico que sus antígenos tumorales, pero menos específica. Dada la sensibilidad (S) y especificidad (E) del análisis de ARNm del gen CEA obtenida en el diagnóstico del CCR ( S 77% y E 65% en sangre periférica, S 71% y E 79% en CTCs), su inclusión en una firma serológica junto con otros marcadores podría ser de utilidad como método de cribado. Sin embargo, la determinación de ARNm antes y/o después de la cirugía de ninguno de los dos genes analizados parece ser de utilidad como factor pronóstico. Hasta la fecha, la supervivencia y el riesgo de recaída de los pacientes diagnosticados de CCR tras la cirugía sola o combinada con quimioterapia adyuvante viene determinada principalmente por el estadiaje tumoral según la clasificación TNM. Sin embargo, no es suficiente para clasificar adecuadamente a los pacientes. Por ello, en nuestro estudio analizamos en 105 casos de CCR intervenido (estadios I-III), las principales características clínicas, patológicas y moleculares propuestas como posibles factores pronósticos. El análisis univariante de supervivencia muestra el valor pronóstico de los siguientes factores: antígeno CEA pre y postquirúrgico, la extensión del tumor primario (T), la afectación ganglionar (N), el estadio tumoral, la ratio entre el número de nódulos linfáticos afectos y evaluados, la invasión venosa, linfática y perineural, y el estado mutacional de los genes RAS. El análisis multivariante muestra el valor pronóstico independiente de la afectación ganglionar (N), la invasión perineural y el valor del antígeno tumoral CEA postquirúrgico. Al clasificar a los pacientes en función del número de factores pronósticos asociados (0, 1 y ≥ 2) observamos diferencias significativas en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) entre los tres grupos de pacientes (p < 0,001), siendo el grupo con 2 o más factores pronósticos asociados el que obtiene peor supervivencia. Por último, proponemos clasificar a los pacientes en 5 subtipos moleculares en función del estado de expresión de sistema de reparación de ADN MMR (mismatch repair system) y del estado mutacional de los genes RAS y BRAF en las muestras del tejido tumoral. Por un lado, se han observado diferencias clínico-patológicas entre los diferentes subtipos propuestos y, por otro, se ha identificado un subtipo molecular (cMMR, RAS/BRAF nativos) con un beneficio en la SLE.