Análisis genético y celular de gdap1, el gen responsable de la enfermedad de charcot-marie-tooth tipo 4a

Resumen

La enfermedad de Charcot-Marie- Tooth (CMT) es la neuropatía sensitivo-motora hereditaria más frecuente y representa un grupo de enfermedades muy heterogéneas tanto clínica como genéticamente. Existen dos formas en función de la topografía de la lesión primaria en el nervio periférico: CMT desmielinizante o tipo 1 y CMT axonal o tipo 2. En la actualidad se ha descrito más de veintiún genes y más de cuarenta loci asociados a CMT, siendo la mayoría responsables de formas desmielinizantes. La enfermedad de Charcot-Marie- Tooth se caracteriza por una debilidad progresiva y atrofia muscular de las extremidades. Los enfermos tienen defectos al caminar, pies cavos y mano en garra. La edad de aparición de la enfermedad suele ser en la primera o segunda década de la vida. Charcot-Marie- Tooth tipo 4A (CMT4A) es una forma clínica grave de CMT axonal, con herencia autosómica recesiva, asociada a disfonia. En el 2001, nuestro grupo aisló y caracterizó el gen responsable de la enfermedad, GDAP1 (-ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 ') localizado en el cromosoma 8q21. Tras la caracterización del gen, nos planteamos estudiar GDAP1 en pacientes esporadicos en los que se había diagnosticado una neuropatía axonal y disfonia. En los catorce casos que investigamos encontramos un polimorfismo neutro ya descrito anteriormente (S169S en ocho cromosomas polimorficos de 28 cromosomas totales) y dos polimorfismos no descritos (L28L en un cromosoma y R225R también en un cromosoma de los 28 totales). Dada la alta frecuenta de 51695 en nuestra serie calculamos las frecuencias alélicas de este (T=51.3% y G=48.6%). Además encontramos dos cambios patológicos en homozigosis ya descritos también anteriormente, Q163X en dos cromosomas y S194X en seis cromosomas. Los tres pacientes de nuestra serie que presentaban la mutación S194X, ya descrita en una familia española, eran de origen marroquí. Realizamos un análisis de haplotipos para estudiar el ori