Miopatías tras exposición a hipolipemiantesestudio de los mecanismos de susceptibilidad al daño muscular

Resum

Los fármacos hipolipemiantes, fundamentalmente las estatinas, son uno de los grupos farmacológicos más frecuentemente prescritos en la población occidental. Los efectos adversos musculares constituyen la principal causa de abandono del tratamiento. El interés por este estudio surgió al observar la variabilidad en las complicaciones musculares que sufren los pacientes expuestos a estatinas. El objetivo principal de este trabajo es estudiar una serie de pacientes que han desarrollado una miopatía tras la exposición a hipolipemiantes, fundamentalmente a estatinas, que ha continuado tras la suspensión del fármaco, con la finalidad de caracterizar fenotipos clínicos y patológicos. Para ello, se ha llevado a cabo un estudio de una serie de pacientes remitidos a una unidad de referencia de enfermedades neuromusculares con síntomas de miopatía o hiperCKemia en relación con fármacos hipolipemiantes del grupo de las estatinas y fibratos. En base a la sintomatología se dividió a los pacientes en dos grupos. Un primer grupo lo constituían pacientes con detección de hiperCKemia persistente tras la retirada del fármaco, que se encontraban asintomáticos o bien pacientes que habían desarrollado síntomas musculares leves o moderados (paucisintomáticos). Un segundo grupo estaba conformado por pacientes que desarrollaron síntomas graves con debilidad muscular significativa. En ambos grupos se descartaron otras etiologías que pudieran ser la causa de la miopatía. En ningún caso existían antecedentes familiares conocidos de miopatía. En el primer grupo de pacientes existe predominio del género masculino (81%) y la estatina más frecuentemente asociada ha sido la atorvastatina (34.6%), seguida de la simvastatina (19%). El 31.2% de los pacientes se encontraban asintomáticos. Las manifestaciones clínicas, de curso subagudo o crónico, fueron en forma de mialgias, intolerancia al ejercicio, calambres y cansancio. Las mialgias constituyeron el síntoma más frecuente. Los pacientes presentaron elevación de CK a título alto (media CK máxima 1306.86 UI/L). Se determinaron anticuerpos anti-HMGCR en dieciocho pacientes (56%) siendo negativos en todos ellos. En la mayoría de pacientes en los que se realizó un estudio electromiográfico fue normal. En aquellos en los que se realizó estudio de RM muscular, el patrón de afectación muscular más frecuente fue la presencia de infiltración grasa en musculatura de cinturas y de predominio proximal en extremidades. Los hallazgos histopatológicos e histoquímicos encontrados en las biopsias musculares de estos pacientes han sido cambios miopáticos inespecíficos. Estos han consistido en variabilidad en el tamaño de las fibras musculares, presencia de núcleos centrales en algunos casos y un marcado predominio de fibras tipo 1. La alteración mitocondrial encontrada con mayor frecuencia ha sido la proliferación mitocondrial. En un segundo grupo se estudió a aquellos pacientes que presentaban síntomas musculares con desarrollo de debilidad moderada a grave. En este grupo se ha observado un predominio del género femenino. La estatina asociada con mayor frecuencia, al igual que en el grupo anterior, ha sido la atorvastatina en el 65% de los casos, seguida de simvastatina en el 17%. Por tanto la atorvastatina ha sido la estatina más frecuente en ambos grupos. En cuanto a las manifestaciones clínicas, este grupo de pacientes se ha caracterizado por el desarrollo de debilidad muscular de distribución proximal en extremidades superiores e inferiores en la totalidad de los pacientes, de curso subagudo en el 66%. Algunos casos asociaron debilidad axial. No fueron infrecuentes, al igual que en el grupo anterior, otros síntomas acompañantes, sobre todo en forma de mialgias. Algunos pacientes presentaron síntomas secundarios a debilidad de la musculatura respiratoria y orofaríngea en forma de disfagia, disnea y disfonía. Secundariamente a la debilidad axial por afectación de la musculatura paraespinal, algunos pacientes desarrollaron una actitud característica con la bipedestación y la marcha denominada camptocormia. Los niveles de CK se elevaron a título muy alto (media CK máxima 4752 UI/L). Se ha realizado determinación de anticuerpos anti-HMGCR en 30 pacientes (65.2%), con resultado positivo en el 36.7%. La positividad para anticuerpos anti-HMGCR se ha asociado con la presencia de debilidad y el desarrollo de una miopatía necrotizante. En la mayoría de casos en los que se ha realizado un estudio electromiográfico, el patrón más frecuente ha sido miopático con actividad espontánea en reposo en forma de fibrilaciones, ondas positivas y descargas repetitivas complejas en casi la mitad. El patrón predominante en la RM muscular ha sido la presencia de edema en musculatura axial y de cintura escapular y pélvica, así como a nivel proximal en extremidades inferiores. Las biopsias musculares de los pacientes que han desarrollado sintomatología grave con debilidad muscular significativa han mostrado características inflamatorias (75%) y no inflamatorias. En el grupo de miopatías inflamatorias, el subgrupo más frecuente han sido las miopatías necrotizantes inmunomediadas, caracterizadas por necrosis significativa junto con fibras regenerativas, en ausencia, o bien en escasa presencia de infiltrados inflamatorios. La presencia de macrófagos, expresión de MHC-I en la superficie de algunas fibras musculares y en el interior de algunas fibras necróticas junto con los depósitos de complemento en vasos, hace pensar en un mecanismo patogénico inmunomediado en el origen del daño muscular. En las biopsias que no han mostrado rasgos de miopatía inflamatoria, se ha observado un patrón miopático en ausencia de necrosis y de infiltrados inflamatorios; en alguna de ellas, se han observado anomalías mitocondriales en forma de proliferación mitocondrial y algunas fibras COX negativas, aunque en escasa cuantía. Todo ello sugiere un mecanismo patogénico no inmunomediado, o bien inflamatorio que no se ha detectado. En conclusión, las miopatías tras exposición a fármacos hipolipemiantes, fundamentalmente a estatinas son un grupo de entidades de carácter heterogéneo tanto en su presentación clínica como hallazgos patológicos. De dicha diversidad se deduce la existencia de distintos mecanismos fisiopatológicos que dan lugar a diversos patrones clínicos y patológicos.