Aislamiento, semisíntesis y relación estructura-actividad de acetogeninas antitumorales

Resumen

Desde el aislamiento en el año 1982 de uvaricin, la primera acetogenina (ACG) antitumoral aislada de una especie vegetal de la familia Annonácea, se han sucedido numerosas Investigaciones dirigidas hacia aspectos muy diversos. Estos aspectos abarcan desde la búsqueda de nuevas moléculas con esta peculiar estructura química, hasta el desarrollo de nuevas metodologías que permitan conocer no sólo la estructura plana de las mismas, sino también su estereoquímica. Así, en los últimos años se han podido establecer los distintos modos de abordar la síntesis de ACG. Los antecedentes bibliográficos de las ACG se relacionan en el capitulo I. En el capitulo II de la presente tesis doctoral, describimos el aislamiento y elucidación estructural de nuevas ACG naturales bis-THF de configuración relativa threo/trans/threo/trans/erythro, aisladas de las semillas de Annona aff. spraguei, y la semisíntesis de análogos estructurales. Así mismo, se presentan los resultados de actividad obtenidos tanto de inhibición del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, como frente a diversas líneas celulares tumorales. Además se han realizado estudios de química conformacional, lo que nos ha permitido postular la probable disposición espacial de las ACG a lo largo de la membrana mitocondrial. En el capitulo III abordamos el aislamiento e identificación de dos nuevas ACG. Una de ellas fue aislada de las semillas de Annona cherimolia, y se caracteriza por poseer una ?-lactona saturada 7-hidroxilada, y un sistema bis-THF de configuración relativa threoArans/threo/trans/threo. La otra ACG fue obtenida a partir del fruto de Annona montana, y en su estructura destaca una ?-lactona 7???-insaturada así como un sistema mono-THF de configuración relativa trans/threo/threo. Pudimos comparar los resultados de inhibición obtenidos sobre ta cadena respiratoria mitocondrial de la nueva ACG bis-THF, con tos obtenidos ensayando otras ACG de configuraciones relativas diferentes a nivel de los anillos THF y/o con distintos tipos de lactona terminal. De igual forma, comparamos los datos de actividad resultantes de ensayar la nueva ACG mono-THF asilada, con tos obtenidos por diversas ACG mono-THF de diferentes configuraciones relativas, ACG hidroxiladas o ACG con un carbonilo en distintas posiciones de la cadena hidrocarbonada. Por último, en el capitulo IV estudiamos la relación estructura-actividad (REA) de derivados semisinteticos de la ACG squamocin. Con este tipo de estudios intentamos establecer los factores estructurales presentes en tas ACG que son los responsables de un aumento o disminución de la potencia inhibitoria que desarrollan sobre el complejo l mitocondrial. Asi pues, los objetivos que planteamos en la presente tesis doctoral son tos siguientes: 0 Aislamiento, y elucidación estructural de nuevas ACG naturales, utilizando técnicas de separación y purificación (cromatografía en gel de sílice y HPLC semipreparativo principalmente) y técnicas espectroscópicas de afta resolución (RMN en una y dos dimensiones, y espectrometría de masas). 0 Semisíntesis e identificación de nuevos derivados btoactivos a partir de las ACG aisladas de fuentes naturales. 0 Ensayos de actividad biológica de las ACG y sus derivados, tanto como inhibidores de ta respiración celular, como sus propiedades citotóxicas frente a diversas líneas celulares tumorales.