Context evolutiu i funcional dels gens parkin i dj1, implicats en la malaltia de parkinson

Résumé

A pesar que la major part dels casos de la malaltia de Parkinson son idiopàtics, també existeixen casos familiars amb patrons d'herència mendeliana. El descobriment d'alguns dels gens portadors de mutacions patogèniques va encetar una nova era per a la investigació de la malaltia de Parkinson. Una de les opcions que la identificació d'aquests gens ha fet possible es l'aplicació d'una miriada de mètodes d'anàlisi bioinformàtica, que han estat dissenyats per predir la funció gènica a partir de la informació continguda en les bases de dades. Des d'aquest punt de vista, hem dirigit l'atenció fonamentalment a dos dels gens les mutacions dels quals provoquen formes familiars de la malaltia de Parkinson: parkin i DJ1. En primer lloc, hem aplicat mètodes d'anàlisi comparativa per tal de reconstruir la història evolutiva d'aquests gens. l'anàlisi comparativa ens ha dut a proposar la validesa del fong Schizosaccharomyces pombe com a model on estudiar la funció cel.lular de DJ1. A més, ens ha permés també identificar tots els dominis proteics codificats per membres de la familia a la qual pertany parkin. Hem representat totes les combinacions conegudes de dominis proteics produïdes al llarg de l'evolució en forma d'un 'graf de dominis'. Aquesta representació ha fet possible l'aplicació de nous mètodes d'anàlisi dirigits a identificar conjunts de dominis proteics funcionalment relacionats. Per últim, hem desenvolupat un enginyós procediment de comparació dels patrons d'expressió gènica de gens ortòlegs en humans i en ratolins. Utilitzant dades d'expressió de domini públic, demostrem que els gens SNCA (que codifica la proteïna a-sinucleïna), UCHL 1, PINK1, DJ1 i parkin, tots ells implicats en la malaltia de Parkinson, presenten patrons d'expressió relativament conservats en les dues especies. L'anàlisi funcional dels gens que han conservat la coexpressió amb cadascun d'aquests cinc en humans i en ratolins ens ha permes detectar algune