Rescate folicular y regeneración del nicho ovárico mediante células madre humanas derivadas de la médula ósea

Resumen

El envejecimiento, la baja respuesta ovárica (PR) y otras condiciones daño como los tratamientos oncológicos alteran la función del ovario. Sin embargo, incluso cuando los ovarios pierden su capacidad de ovular, permanecen en él folículos quiescentes que pueden ser rescatados para crecer mediante distintas aproximaciones. Se ha descrito la recuperación de la función ovárica tras el trasplante de médula ósea en pacientes con insuficiencia ovárica prematura (POI) inducida por quimioterapia, sugiriendo un efecto positivo de las células madre de la médula ósea (BMDSC) en el nicho ovárico. En base a ello, nos propusimos evaluar si la infusión de BMDSC era capaz de rescatar los folículos durmientes residuales y de regenerar el nicho ovárico. Con este objetivo, en primer lugar, establecimos modelos murinos de baja reserva ovárica (DOR)-PR y de POI mediante la administración de una dosis reducida y otra estándar de quimioterapia, respectivamente. En estos modelos de daño ovárico, evaluamos el efecto de la infusión de BMDSC humanas. Las células madre fueron capaces de migrar e infiltrarse en el tejido ovárico dañado, incrementando el número de folículos pre-ovulatorios, ovocitos, embriones y crías sanas. Además, mejoraron la vascularización ovárica y la proliferación celular, reduciendo la apoptosis. Considerando las diferencias estructurales y funcionales entre ovario murino y humano, nuestro segundo objetivo fue validar los efectos regenerativos de las BMDSC en tejido humano. Para ello, utilizamos ratones inmunodeprimidos ovariectomizados a los que se les xenotrasplantó un fragmento de corteza ovárica de mujeres PR. Tras su infusión, las BMDSC fueron capaces de migrar y establecerse en los implantes ováricos humanos, localizándose cerca de vasos sanguíneos y folículos, incluso en contacto con células de la granulosa. Promovieron el crecimiento folicular a estadio secundario, incrementando la secreción de estradiol y mejorando la vascularización local y la proliferación del estroma ovárico. Finalmente, evaluamos la relevancia del mecanismo paracrino en los efectos regenerativos de las BMDSC observados en ovario. Con tal fin, analizamos la correlación entre el incremento de los marcadores de reserva ovárica de pacientes PR tras la infusión de estas células madre y los niveles de determinados factores paracrinos. Observamos que la respuesta positiva a la terapia celular se correlacionaba positivamente con la presencia en el plasma del factor de crecimiento fibroblástico-2 y de la trombospondina-1. En conclusión, los resultados obtenidos en este trabajo sugieren que las terapias basadas en BMDSC podrían ser una alternativa apropiada para incrementar el potencial reproductivo de pacientes de edad reproductiva avanzada, pacientes PR y pacientes POI en las que el ovario no puede mantener el crecimiento de su ya limitada reserva folicular.