Impacto de una nueva metodología de análisis de biomarcadores de imagen ecográfica en ciclos sustituidos sobre la tasa de éxito en donación de óvulos

Resumen

En las últimas décadas la imagen médica se ha convertido en una herramienta indispensable para conocer y analizar el interior del cuerpo humano de forma no invasiva. Además, la digitalización de la imagen y el desarrollo de técnicas de procesado computacional permiten en la actualidad extraer información contenida en la imagen imperceptible para el ojo humano. Esta información extraída de la imagen se conoce como Biomarcador de Imagen (BI). Un Biomarcador de Imagen (BI) se define como un parámetro que representa y cuantifica de forma objetiva una propiedad (estructural, funcional o biológica) del tejido objeto de estudio, y que se comporta como indicador de un proceso biológico normal, una enfermedad o una respuesta a una intervención terapéutica. La receptividad del endometrio representa una de las claves para una adecuada tasa de embarazo. Sin embargo, no existen métodos precisos para estimar la receptividad uterina sin alterar la morfología del endometrio. En pacientes sometidas a técnicas de reproducción asistida es fundamental establecer los factores que contribuyen al éxito de un ciclo: corregir estos factores significa aumentar la posibilidad de que el ciclo culmine en embarazo. A día de hoy, no existen publicaciones en la literatura que hayan relacionado la presencia de biomarcadores de imagen ecográfica con la tasa de embarazos clínicos y recién nacidos vivos en ciclos de donación de óvulos. Por esto, consideramos fundamental esclarecer si existen biomarcadores de imagen endometrial, que, extraídos a partir de imagen ecográfica uterina de rutina clínica, caractericen el estado óptimo de receptividad endometrial y sean factores predictivos de embarazo. Si fuera así, los expertos podrían pronosticar cuando la paciente receptora se encuentra en el estado de receptividad endometrial adecuado para la realización de técnicas de reproducción asistida, y de esta manera maximizar la tasa de embarazos clínicos en ciclos de donación de óvulos. Se ha escogido el modelo de donación ovocitaria con el fin de excluir cualquier sesgo relacionado con la calidad embrionaria. Se incluyeron 57 mujeres que cumplan los criterios de inclusión y se sometan a tratamientos de fecundación en vitro con ovocitos donados en nuestro centro Instituto Valenciano de Infertilidad (IVI) Valencia durante el período de realización del estudio. Las exploraciones endovaginales de US se realizaron en el plano longitudinal (Voluson S6 Expert System, GE Healthcare, Milwaukee, WI) con el transductor multi-frecuencia transvaginal RIC5-9 3D a 3-9 Mhz. Los estudios se exportaron en formato DICOM y se almacenaron para su análisis en la plataforma QUIBIM Precision® (QUIBIM SL, Valencia, Spain). Se aplicó́ un método de segmentación semiautomático que permite al usuario extraer la región de interés (ROI) consistente con el útero y el tejido endometrial. Las regiones se corrigieron manualmente para verificar la correcta inclusión del endometrio en la ROI, excluyendo cualquier otra estructura. Se extrajeron 3 regiones de interés para cada una de las imágenes. La primera ROI comprendía la porción de más alta calidad de imagen del endometrio, según nivel de señal a ruido. La segunda ROI estaba compuesta por la segmentación anterior, incluyendo además la cavidad endometrial. La tercera ROI consistió en considerar todo el endometrio, incluyendo también la cavidad endometrial.Los datos se etiquetaron tanto mediante la variable “estado del embarazo en curso” en Sí (1), No (0), como mediante la variable “tasa de implantación”, también considerada como variable categórica. En el caso de la tasa de implantación, se consideraron 2 aproximaciones. Una de ellas consiste en dicotomizar la tasa de implantación a ‘Sí’ (1) y ‘No’ (0). La otra tiene en cuenta el número de embriones transferidos. En el caso de DET (del inglés, Double embryo transfer), la tasa de implantación puede ser de 0%, 50% (implantación de 1 de los 2 embriones) o 100% (implantación de ambos embriones). Esta clasificación, utilizada para entrenar el algoritmo más ambicioso de Inteligencia Artificial (IA), para separar entre 0%, 50% y 100% de tasa de implantación más probable en las pacientes. Para el análisis del valor pronóstico de la metodología, se consideró́ el último estado conocido de embarazo en curso de la paciente (ongoing pregnancy) para el entrenamiento de un clasificador y el estado de la tasa de implantación para los otros clasificadores. El objetivo de este estudio fue establecer si existe una correlación entre los biomarcadores de imagen uterinos estudiados y el estado de la receptividad endometrial, así como evaluar si estos parámetros pueden combinarse en un nuevo clasificador basado en Inteligencia Artificial para ser utilizado con valor pronóstico sobre la tasa de implantación y el estado de embarazo en curso. Se propusieron técnicas de análisis de textura para extraer información adicional sobre la composición del tejido endometrial, ya que el método permite medir las relaciones entre los píxeles y sus vecindarios, buscando patrones de correlación mediante el algoritmo de Grey-Level Co-occurrence Matrix (GLCM).Se eligieron tres regiones de interés diferentes (ROI) en cada uno de los casos: segmentación de la parte de mayor calidad de imagen (homogeneidad de señal, ausencia de artefactos) del endometrio, segmentación de la parte de mayor calidad del endometrio, incluida la banda endometrial y segmentación del endometrio completo, incluida la cavidad endometrial. El análisis de textura se llevó a cabo en las tres regiones endometriales segmentadas en todos los casos. Se aplicaron diferentes técnicas de Machine Learning para entrenar y validar clasificadores que permiten predecir el embarazo en curso y otros para la predicción de la tasa la de implantación. El análisis de Machine Learning proporcionó un rendimiento de clasificación prometedor para los biomarcadores de imagen analizados cuando se usaron de forma combinada en un clasificador. Los resultados estadísticos descriptivos no aportaron conclusiones de elevada significación estadística. En el análisis de clasificación mediante técnicas de Machine Learning para la predicción de la variable de embarazo en curso se logró una tasa de acierto del 65.0% y un área bajo la curva ROC (AUC) de 0.67. En el análisis de clasificación mediante técnicas de Machine Learning para la predicción de Tasa de Implantación, se logró una tasa de acierto del 63.3% y un AUC de 0.64. En el análisis de clasificación mediante técnicas de Machine Learning para predicción de Tasa de Implantación en casos de Transferencia Doble de Embriones, si consideramos un clasificador binario capaz de separar entre IR de 50 y 100, los resultados son prometedores (acierto entre 66.7 y 80% y AUC entre 0.63 y 0.77) a pesar del reducido número de pacientes en cada caso. En el caso de los clasificadores de más de dos grupos (0, 50 y 100% de IR en los casos de DET), el entrenamiento no es tan representativo, por el reducido número de muestras por grupo, por lo que los resultados empeoran. Para la validación de cada clasificador se ha seguido una estrategia de validación cruzada en 5 pasos. Al analizar todos los valores, se puede destacar que la mayor tasa de acierto y la mejor AUC se obtiene con el ROI correspondiente al endometrio completo, incluida la cavidad endometrial. Gracias a los clasificadores entrenados, podemos predecir la tasa de implantación en la paciente con una tasa de aciertos del 65%, a diferencia del 50% actual. La principal limitación fueron los datos desbalanceados entre el número de pacientes que pertenecen a cada clase (por ejemplo, Implantación vs No implantación). Debido a este motivo, el clasificador tiende a aprender a predecir mejor la clase con más muestras. Equilibrar las clases con más datos superaría esta limitación, consiguiendo un clasificador más robusto con un mejor rendimiento. Agregar nuevos casos de ambos grupos también permitiría la mejora del rendimiento del clasificador. Los resultados obtenidos añaden información sobre el uso del análisis de textura en la caracterización del endometrio con el fin de predecir la tasa de éxito del embarazo en ciclos sustituidos en la donación de óvulos. Como líneas futuras en este tipo de imágenes (imágenes de ultrasonidos adquiridas en mujeres para la caracterización del tejido endometrial), la Inteligencia Artificial podría aplicarse a través de redes neuronales convolucionales como un extractor automático de las características de la imagen que nos ayuda a predecir ciertos patrones en diferentes grupos. No obstante, para esta línea de trabajo el número de casos debería ser muy elevada, implicando muy probablemente la realización de un estudio multicéntrico.