Compuestos nitrogenados fluoradosestructuras privilegiadas en el descubrimiento de fármacos

Resumen

Una de las áreas más activas y de mayor desarrollo dentro de la investigación en química orgánica es la búsqueda de nuevas moléculas orgánicas, especialmente, con actividad biológica. Como punto de partida, resultan especialmente atractivos los compuestos nitrogenados, ya que muchas de las moléculas que forman parte de nuestro organismo contienen átomos de nitrógeno: ácidos nucleicos, proteínas, neurotransmisores, etc. En ese sentido, los compuestos heterocíclicos han sido ampliamente utilizados en síntesis orgánica para el diseño y obtención de nuevas moléculas orgánicas. En química médica se puede hablar de estructuras privilegiadas como aquellas que facilitan la síntesis de importantes quimiotecas basadas en un esqueleto original; con esas librerías químicas es posible acceder a un amplio rango de productos naturales así como moléculas con propiedades biológicas interesantes en un periodo de tiempo razonable. Por otra parte, la introducción de átomos de flúor en moléculas orgánicas promueve generalmente cambios en sus propiedades físicas y biológicas. Por esta razón, la química de los compuestos organofluorados ha experimentado un gran auge en los últimos años debido a las numerosas aplicaciones que estos derivados han encontrado en campos tales como la industria farmacéutica, agroquímica, o ciencias de los materiales. Capítulo 1: i) Síntesis fluorosa de nuevos uracilos y tiouracilos fluorados. El principal objetivo es la adaptación a la síntesis fluorosa de la metodología empleada anteriormente en nuestro grupo de investigación para la preparación de uracilos y tiouracilos fluorados. Para ello, a partir de los distintos ésteres fluorosos 6 y nitrilos fluorados 3 se ha creado una pequeña quimioteca de nuevos uracilos y tiouracilos fluorados 1. ii) Síntesis en disolución de nuevos uracilos fluorados bicíclicos. Se ha llevado a cabo la síntesis en disolución de dos nuevas familias de uracilos fluorados bicíclicos, fusionados con anillos de 6 y 7 miembros, empleando como etapa clave del proceso una reacción de metátesis con cierre de anillo. Además, se ha logrado preparar un grupo de uracilos fluorados bicíclicos, difíciles de obtener por otros métodos, a través de un proceso tándem de metátesis-isomerización totalmente regioselectivo. Por último, se han realizado ensayos biológicos de los derivados sintetizados, particularmente como acaricidas, y se ha observado actividad sólo en alguno de ellos. Capítulo 2: i) Síntesis de nuevas 3,4-dihidropirimidin(tio)onas fluoradas 18. En este Capítulo se describe la preparación de nuevos derivados de dihidropirimidinonas y pirimidintionas N3-sustituídas-C6-fluoradas, a partir de los enaminoésteres correspondientes y distintos iso(tio)cianatos. ii) Síntesis estereoselectiva de dihidropirimidinonas y dihidropiridinas fluoradas. Aplicando la misma metodología, se ha establecido una ruta sintética para la obtención estereoselectiva de dos familias distintas de heterociclos fluorados, las dihidropirimidinonas 21 y las dihidropiridinas 22, empleándose como etapa clave una reacción tándem de adición-ciclación caracterizada por una adición de Michael intramolecular. Cabe destacar que el proceso puede llevarse a cabo tanto de forma secuencial (en 2 pasos) como en un solo paso (one pot). Capítulo 3: i) Síntesis de derivados de ?-alquil ?-fluoroalquil ?-aminoácidos ópticamente puros. Se ha llevado a cabo la síntesis asimétrica de derivados de ?-aminoácidos fluorados anti ópticamente puros, mediante una secuencia de adición-desulfuración-oxidación completamente estereoselectiva. ii) Síntesis de nuevas indolinas fluoradas ópticamente puras. Finalmente, se ha sintetizado una pequeña familia de indolinas fluoradas ópticamente puras a través de un proceso tándem de adición-sustitución nucleófila aromática (SNAr) totalmente diastereoselectivo.