Acción antiangiogénica de los agonistas dipaminérgicos en lesiones endometriósicas

Resumen

La endometriosis es un desorden ginecológico estrógeno-dependiente de origen idiopático asociado a discapacidad funcional e infertilidad en mujeres en edad reproductiva y que se caracteriza por la presencia de endometrio funcional fuera de la cavidad uterina. Se trata de una importante entidad patológica ginecológica estrógeno dependiente cuya prevalencia la sitúa en el primer lugar de los problemas ginecológicos benignos. La hipótesis de trabajo parte de nuestro interés por la endometriosis demostrada en proyectos anteriores y por los resultados experimentales obtenidos en otro terreno de la investigación básica ginecológica tan distinto como es la patogénesis de la hiperestimulación ovárica. Cuando el endometrio ectópico implanta en localizaciones extrauterinas el establecimiento de una nueva red vasos sanguíneos es esencial para el mantenimiento de los implantes endometriales y el desarrollo de la endometriosis. El bloqueo de la neoformación de vasos mediante inhibidores de la angiogénesis ha demostrado sobre modelos animales su eficacia para el tratamiento del la endometriosis, pero los agentes empleados son extremadamente tóxicos, lo que limita su aplicación clínica inmediata. Nosotros hemos encontrado en los agonistas dopaminérgicos (AD) una alternativa al bloque angiogénico, pues tanto experimentos in vivo como in vitro han demostrado su eficacia en diversos modelos animales. Además, curiosamente la presencia de endometriosis se relaciona muchas veces con hiperprolactinemia (secreción de prolactina en cantidades elevadas, la cual es inhibida en condiciones normales por la dopamina) por lo que los agonistas dopaminérgicos son una vía segura, eficaz y prometedora ya que su toxicidad es inexistente y se usan en clínica de modo rutinario. Para comprobar la acción antiangiogénica de los agonistas dopaminérgicos (Cabergolina, Cab), desarrollamos un modelo animal heterólogo de endometriosis en ratones a los que se les administró la Cab a distintas dosis. Mediante la aplicación de estudios histopatológicos y moleculares fuimos capaces de comprobar que la Cab, tras su unión al receptor 2 de la dopamina (D2R), inhibía la fosforilación del receptor 2 del Factor de Crecimiento vascular endotelial (VEGFR-2), bloqueando el inicio del proceso angiogénico. En los animales tratados con el AD existía una disminución significativa del n° de lesiones, en el índice de proliferación, en la proporción de glándulas endometriales y en el porcentaje de vasos neoformados de las mismas, así como una disminución de la expresión génica de los factores que promueven el proceso angiogénico. Por último fuimos capaces de demostrar por primera vez la presencia del D2R tanto en el endometrio eutópico humano como en lesiones endometriósicas.