Regulación farmacológica de cox-2, inos y ho-1 en la artritis experimental y en otros modelos de inflamación

Resumen

En la presente Tesis Doctoral se pueden diferenciar dos objetivos fundamentales. El primero de ellos es el estudio de nuevos compuestos antiinflamatorios, inhibidores selectivos de las enzimas ciclooxigenasa-2 (COX-2) y oxido nítrico sintasa inducible (iNOS), y el segundo objetivo es el profundizar en la posible implicación de la hemo-oxigenasa-1 (HO-1) en el desarrollo y resolución de la artritis reumatoide y su relación con otras enzimas involucradas en dicha patología. Dentro del primer objetivo, se realiza un estudio farmacológico con una serie de 16 derivados 6-dimetilamino 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina para evaluar su influencia sobre la generación de eicosanoides, especies oxigenadas y óxido nítrico, enzimas lisosomales, en leucocitos y monocitos humanos y en macrófagos de ratón. En vista de los interesantes resultados obtenidos se seleccionó uno de los derivados (DPP) por su potencia y selectividad como inhibidor de la actividad COX-2, y se realizaron distintos estudios in vivo para evaluar su actividad antiinflamatoria, analgésica y anti-angiogénica. Por otra parte y dentro de la búsqueda de nuevas moléculas con actividad antiinflamatoria, estudiamos en profundidad el mecanismo de acción y los efectos antiinflamatorios de una chalcona (3,4,5-trimetoxi-4'-fluorochalcona, CH 17) en un modelo de inflamación crónica, la artritis por adyuvante en rata. CH 17 mostró un perfil farmacológico muy interesante con una elevada eficacia en el control de la artritis, inhibiendo de forma muy potente la expresión de la iNOS y la producción de NO y de PGE2. Para llevar a cabo el segundo objetivo, evaluamos la implicación de la HO-1 en dos modelos de artritis experimental: la artritis por adyuvante en rata y la artritis por colágeno en ratón. Además, también estudiamos los efectos que sobre esta patología tiene la modulación farmacológica de la HO-1 trabajando con diversa protoporfirinas inhibidoras o inductoras d