Evaluación del potencial neuroprotector del péptido atrial natriurético (anp) en el ictus isquémico asociado a la diabetes

Resumen

El ictus es una de las primeras causas de muerte, discapacidad permanente y demencia en el mundo. Del total de ictus, el 85% son de tipo isquémico y el 15% restante son de tipo hemorrágico. Aparte de la prevención, el único tratamiento establecido para el ictus isquémico agudo consiste en disolver farmacológicamente el trombo que ocluye la arteria o retirarlo mecánicamente. La neuroprotección no ha conseguido salvar la brecha entre el laboratorio y la clínica, es por esto que la protección farmacológica del cerebro y la recuperación funcional, a través de la plasticidad neuronal inducida y la reparación, siguen siendo los objetivos centrales de la investigación en ictus. En la búsqueda de nuevas terapias y agentes neuroprotectores más efectivos para el tratamiento del ictus isquémico agudo, el sistema de los péptidos natriuréticos representa una fuerte alternativa. El objetivo genérico del presente trabajo de investigación es evaluar a nivel preclínico el potencial neuroprotector del péptido atrial natriurético (ANP) en el ictus isquémico, los efectos vasoactivos del ANP en las arterias cerebrales y su posible alteración por la diabetes, utilizando modelos animales de ictus y diabetes. El ANP redujo el daño cerebral isquémico provocado por un ictus en ratas. Cuando se administró localmente y de forma precoz tras un episodio de isquemia focal transitoria, el ANP mejoró el deterioro neurofuncional, redujo el volumen de infarto y disminuyó la muerte celular apoptótica. La disminución de la expresión de los receptores para el ANP (NPR-A y de NPR-C) puede tener un rol en la fisiopatología del ictus isquémico, pero no hubo un efecto del ANP sobre la expresión de sus receptores en el tejido cerebral isquémico que contribuya a la neuroprotección inducida por el péptido. El ictus redujo de forma específica la expresión de los canales de K+ sensibles a ATP (KATP) en el tejido cerebral isquémico, y la recuperación parcial de la expresión de estos canales por el ANP podría contribuir al efecto neuroprotector del péptido. El ictus reguló al alza en el tejido cerebral isquémico las vías de señalización PI3K/Akt y MAPK/ERK1/2 implicadas en la apoptosis. El ANP no modificó la vía PI3K/Akt, pero sí produjo una reducción en la expresión de p-ERK2 que, al atenuar la cascada apoptótica, podría contribuir a la neuroprotección. El ANP relajó de forma endotelio-dependiente la arteria basilar de conejo, probablemente por su interacción con los receptores NPR-A y NPR-C. El óxido nítrico (NO) media la relajación inducida por el ANP. Por otro lado, prostanoides vasoconstrictores como el tromboxano A2 y vasodilatadores como la prostaciclina también modularon la respuesta relajante a ANP con una contribución neta vasoconstrictora. El flujo saliente de K+ en el músculo liso media la relajación, con los tres subtipos de canales de K+ estudiados (KV, BKCa y KATP) como efectores. La diabetes produjo un incremento en la sensibilidad de la arteria basilar a ANP. Esta mayor sensibilidad resulta de la reducción en la expresión del receptor NPR-C y de una mayor participación de los canales KATP y KV. Además, la diabetes produjo una disminución en la liberación endotelial de NO y de prostaciclina. Tanto el efecto antiapoptótico del ANP en el tejido cerebral como su efecto relajante en las arterias cerebrales contribuirían a la neuroprotección que reduce el daño cerebral isquémico provocado por el ictus. No obstante, la diabetes es una comorbilidad frecuente en el ictus, y sus efectos tanto sobre la reactividad cerebrovascular, así como eventualmente sobre la capacidad antiapoptótica del ANP deben tenerse en cuenta.