Estudio del efecto de los antioxidantes con diana en la mitocondria, mitoq y ss-31, sobre los mecanismos moleculares asociados a la fisiopatología de la diabetes tipo 2

Resumen

La diabetes mellitus tipo 2 (T2D) se presenta como un cuadro clínico que incluye diversas alteraciones en el metabolismo, incluyendo hiperglucemia (HG), resistencia a insulina, dislipidemia e inflamación crónica de bajo grado. El alarmante aumento a nivel mundial de la prevalencia de T2D y las comorbilidades asociadas, ha generado una creciente demanda de estrategias para frenar la epidemia y/o mitigar sus efectos deletéreos sobre la salud. Por otra parte, la mitocondria es la principal fuente de energía al igual que de liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y asimismo, el uso de antioxidantes con diana en la mitocondria, sin duda, podría ser una herramienta terapéutica en el control de las enfermedades que conllevan estrés oxidativo y disfunción mitocondrial. Por todo ello, como objetivo principal de la presente tesis doctoral se pretende profundizar en el estudio de los antioxidantes con diana en la mitocondria, MitoQ y SS-31, sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la fisiopatología de la T2D, con un enfoque especial en la activación y reclutamiento de leucocitos hacia la pared vascular, así como el papel de ciertos mecanismos proaterogénicos como la inflamación, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y el estrés de retículo endoplasmático (ER). Nuestros resultados muestran que el tratamiento del antioxidante con diana en la mitocondria, MitoQ, en leucocitos de pacientes con T2D modula la señalización inflamatoria, el estrés oxidativo y las interacciones leucocito-endotelio. En este contexto, se reduce la adherencia de los leucocitos a las células del endotelio vascular, lo que sugiere un papel protector en las etapas tempranas del proceso aterosclerótico. Además, el tratamiento de estos leucocitos con otro antioxidante con diana en la mitocondria, SS-31, redujo los marcadores de estrés oxidativo, y se asoció a una disminución de las interacciones leucocito-endotelio. A su vez, el SS-31, redujo la producción mitocondrial de ROS modulando el estrés de ER. Por otra parte, hemos demostrado que el tratamiento de las células INS-1E con el antioxidante MitoQ moduló la secreción de insulina, la función mitocondrial, el estrés de ER y la vía de señalización inflamatoria de NFκB bajo condiciones de HG, lo que sugiere que este compuesto mejoraría la funcionalidad de las células β pancreáticas. En consecuencia, las señales de estrés entre la mitocondria y el ER, concretamente Ca2+ y ROS, se reducen, mejorando así la homeostasis celular. En conjunto, nuestros resultados sugieren que el tratamiento con antioxidantes mitocondriales, MitoQ y SS-31, modula diferentes vías de estrés celular (como estrés oxidativo y la UPR) por las que se podría mejorar la función vascular de los pacientes con T2D y modular la señalización celular en los leucocitos promoviendo una disminución de sus interacciones con el endotelio, y retrasando así el desarrollo del proceso aterosclerótico.