Evaluación del potencial neuroprotector del modulador selectivo de los receptores estrogénicos, bazedoxifeno, en un modelo animal de ictus con reperfusióninfluencia de la diabetes

Resum

El ictus es una de las primeras causas de muerte y discapacidad permanente, y la diabetes mellitus (DM) es uno de los factores de riesgo principales en esta patología. Actualmente el tratamiento establecido para el ictus isquémico consiste en la restauración del flujo sanguíneo cerebral mediante disolución farmacológica o retirada mecánica del trombo. Sin embargo, sólo un pequeño porcentaje de pacientes es susceptible de recibir estos tratamientos endovasculares, lo que refuerza la necesidad de contar con fármacos neuroprotectores. En este contexto se enmarcan los “moduladores selectivos de los receptores estrogénicos”, específicamente Bazedoxifeno (BZA) como potencial terapia neuroprotectora coadyudante en el ictus isquémico. La hipótesis planteada en este estudio es: “BZA es un neuroprotector tan eficaz como estradiol (E2), pero con perfil farmacológico más favorable, en el ictus isquémico agudo con reperfusión cuando se administra simultáneamente con la eliminación mecánica del coágulo oclusor. Este efecto neuroprotector se mantiene incluso en una situación más desfavorable como es aquella en la que concurre la DM”. Los objetivos y resultados obtenidos son: 1) Análisis de la influencia de la DM sobre la perfusión cerebrocortical así como sobre la fisiología básica de la isquemia-reperfusión, en el modelo de oclusión transitoria de la arteria cerebral media (tMCAO) mediante la técnica del filamento intraluminal en rata. Los resultados demuestran que la DM no altera la función microvascular ni la fisiología básica en la isquemia-reperfusión. 2) Análisis de la influencia de la DM sobre el daño cerebral inducido por isquemia-reperfusión en términos de valoración neurofuncional y volúmenes de infarto y edema cerebrales. Los resultados demuestran que la DM influye negativamente sobre el daño cerebral isquémico. 3) Evaluación comparativa de los efectos de BZA y E2 sobre el daño cerebral inducido por isquemia-reperfusión en condiciones de normoglucemia (NG) y DM. Los resultados ponen de manifiesto el efecto neuroprotector de BZA en condiciones de NG y DM, mientras que E2 posee un efecto menos consistente en condiciones de NG. 4) Análisis del posible efecto de BZA y E2 sobre la expresión de receptores estrogénicos ERα, ERβ y GPER en condiciones de NG y DM. Los resultados indican que ERα y ERβ, pero no GPER, están implicados en el efecto neuroprotector de BZA y E2. 5) Análisis del posible efecto de BZA y E2 sobre la actividad de las vías de supervivencia celular, MAPK/ERK1/2 y PI3K/Akt, en condiciones de NG y DM. Los resultados demuestran que la vía MAPK/ERK1/2, pero no la vía PI3K/Akt, está implicada en los efectos neuroprotectores de BZA y E2. El hecho de que BZA ejerza efecto neuroprotector en el ictus isquémico incluso bajo condiciones de diabetes, aumenta la traslacionalidad de nuestros resultados y refuerza su consideración como una alternativa eficaz pero más segura que E2 en el tratamiento coadyudante del ictus isquémico.