Efectos vasculares del levamisol y su interacción con la cocaína

Resumen

Alrededor del 30% de las visitas al servicio de urgencias por abuso de drogas están relacionadas con complicaciones inducidas por la cocaína sobre el sistema cardiovascular, principalmente como consecuencia de un aumento del tono simpático. El levamisol, fármaco antihelmíntico limitado al uso veterinario por sus efectos adversos en humanos, es el adulterante más frecuente de la cocaína. Al igual que la cocaína, el levamisol bloquea de forma aguda la la recaptación de aminas biógenas, pero sus efectos vasculares no son bien conocidos. Por lo tanto, el objetivo central de este estudio fue evaluar los efectos directos del levamisol y la cocaína en tres arterias diferentes. Se montaron segmentos de arterias carótida, renal y aorta de 3 mm de longitud, procedentes de 30 conejos sanos, en un sistema de baño de órganos que contenía solución fisiológica (solución de Krebs-Henseleit) para el registro de tensión isométrica. Además, se midió la expresión proteica de los receptores adrenérgicos (α1 y α2), de la eNOS y de marcadores de estrés oxidativo (SOD1, SOD2 y Nox4) mediante la técnica de Western Blot. El levamisol, al igual que la cocaína, no modificó el tono vascular basal. Sin embargo, el levamisol (10-3 M) produjo un ligero aumento en la arteria carótida. En vasos contraídos con noradrenalina, el levamisol, pero no la cocaína, indujo una relajación dependiente de la concentración. La administración conjunta de levamisol y cocaína no alteró la respuesta relajante máxima inducida por el levamisol. El levamisol (10-4-10-3 M) redujo la respuesta contráctil a la fenilefrina en todos los lechos estudiados, mientras que la cocaína (10-5 M) potenció esta respuesta en la arteria carótida. La administración conjunta de ambas sustancias no modificó la respuesta producida por el levamisol. Tanto el levamisol (10-6-10-4 M) como la cocaína (10-6-10-4 M) evocaron una potenciación dependiente de la concentración del estímulo nervioso simpático. Este efecto aumentó aún más con la combinación de levamisol (10-4 M) y cocaína (10-4 M) en las arterias carótida y renal. Sin embargo, una mayor concentración de levamisol (10-3 M) anuló la respuesta contráctil al estímulo simpático solo o en presencia de cocaína en todos los lechos vasculares. La respuesta relajante a la acetilcolina se redujo en presencia de levamisol, mientras que la cocaína solo la disminuyó en las arterias renal y aorta. Una menor relajación dependiente del endotelio inducida por ambas sustancias se ha relacionado con un aumento del estrés oxidativo que conduciría a disminuir la biodisponibilidad de NO. Ninguna de estas sustancias modificó la relajación inducida por el nitroprusiato sódico. La exposición aguda al levamisol y cocaína también produjo cambios a nivel molecular en los vasos estudiados. El levamisol y la cocaína a bajas concentraciones disminuyeron la expresión proteica de los receptores α2-adrenérgicos, mientras que los receptores α1-adrenérgicos solo fueron infra expresados en presencia de altas concentraciones de levamisol. La cocaína redujo la expresión proteica de los receptores α1 adrenérgicos en la arteria renal. Por otro lado, el levamisol disminuyó la expresión proteica de la eNOS en la aorta, mientras que la cocaína solo lo hizo en las arterias renal y aorta. Tanto el levamisol como la cocaína aumentaron la expresión proteica de la enzima prooxidante Nox4 en la arteria renal. Paradójicamente, el levamisol infra expresó esta enzima en la arteria carótida. La expresión de las enzimas antioxidantes SOD1 y SOD2 se redujo en presencia de levamisol o cocaína tanto en la arteria renal como en la aorta. Estos resultados indican que: 1) dependiendo de la concentración el levamisol se comporta como un antagonista no selectivo de los receptores adrenérgicos α1 y α2, 2) el levamisol a bajas concentraciones potencia los efectos de la cocaína a nivel presináptico, lo que se traduce en un sinergismo, 3) el levamisol disminuye la respuesta relajante a la acetilcolina de forma concentración-dependiente en los tres vasos estudiados, mientras que la cocaína solo afecta a las arterias renal y aorta. La combinación de levamisol y cocaína no altera la respuesta producida por el levamisol, 4) la disfunción endotelial inducida por ambas sustancias puede estar relacionada con un aumento de estrés oxidativo.