Utilidad de las matrices de tejidos para la detección mediante hibridación in situ fluorescente de alteraciones genéticas con valor pronóstico en el neuroblastoma

Resumen

El neuroblastoma se define como "tumor maligno de cresta neural, compuesto por neuroblastos neoplásicos y originado en la médula suprarrenal o en los ganglios simpáticos" [1]. Epidemiológicamente se consideran uno de los tumores pediátricos sólidos más frecuente. En EEUU, datos de noviembre de 2006, el neuroblastoma representaba el 7% de las neoplasias malignas en los menores de 15 años y alrededor del 15% de todos los fallecimientos pediátricos oncológicos [2]. La incidencia global asciende a 1 caso por cada 10.000 nacimientos, lo que representa 500 nuevos casos anualmente [3]. En España, los neuroblastomas tienen una frecuencia del 8%, ligeramente superior a la frecuencia europea, que se sitúa en el 7% [4]. Es más alta que la establecida por síntomas clínicos. De hecho, se diagnostican de manera accidental en pacientes fallecidos a temprana edad por otras causas. La quinta parte de los casos se diagnostican en el útero o hasta los 3 primeros meses de vida gracias a la generalización de los ultrasonidos para el seguimiento del embarazo [5]. En los pacientes hasta 2 años, el 40% de los casos se diagnostican en el primer año de vida. Mientras que los lactantes suelen presentar tumores localizados situados en tórax o médula adrenal, los mayores de 1 año a menudo debutan con tumores primarios en médula adrenal y metástasis en médula ósea, hueso, hígado, piel y nódulos linfoides [6]. La razón por la cual aún hoy existen muchos estudios en marcha es una de sus principales características: la heterogeneidad. Su comportamiento clínico es muy variado y parece estar relacionado con su complejidad genética [7]. Numerosas características biológicas de los tumores neuroblásticos, como la ploidía, la amplificación de oncogenes o las pérdidas alélicas, se correlacionan con la evolución clínica [7]. Esto requiere el análisis de un gran número de muestras de tumores con características genéticas muy diversas. No podemos estudiar las alteraciones presentes en un par de genes o regiones genómicas, sino que debemos considerar el estado del genoma en su totalidad, o al menos tener en cuenta varios marcadores genéticos, tanto a nivel individual como combinados. Por este motivo se utilizan y se siguen desarrollando técnicas moleculares que permiten el diagnóstico de marcadores genéticos de pronóstico. El neuroblastoma es un paradigma de la utilidad pronóstica de datos biológicos. Toda la información sobre la biología del tumor y sus características pronósticas afectan a los sistemas de estratificación del riesgo de recaída y muerte del paciente, que se revisan periódicamente para su actualización. También las terapias aplicadas y el desarrollo de nuevos fármacos para los pacientes con riesgo alto dependen de la nueva información obtenida [8]. La definición de grupos de riesgo es la pieza clave de la investigación traslacional del neuroblastoma. En la última década, se han producido cambios en el esquema del riesgo que han permitido minimizar e incluso eliminar la terapia en los pacientes con riesgo más bajo, mejorar tratamiento de los pacientes con riesgo intermedio y diseñar nuevas estrategias terapéuticas para el grupo con riesgo más alto. Acaba de ser publicado una nueva clasificación de riesgo, a partir del análisis estadístico del significado pronóstico de varios factores en 8.800 pacientes diagnosticados entre 1990 y 2002 procedentes de EEUU y Australia (COG), Europa (SIOPEN y Alemania) y Japón. Se basa en 13 factores pronósticos, siendo el estadío (nueva clasificación pre-quirúrgica), la edad, el tipo histológico, el grado de diferenciación tumoral, el estado del gen MYCN, el estado de 11q y la ploidía los factores más relevantes. La edad de corte óptima se sitúa entre los 15 y los 19 meses, y se ha elegido 18 para la clasificación. Conocer la ploidía y la integridad del cromosoma 11 en pacientes entre 12 y 18 meses sin amplificación de MYCN pero con metástasis podría delimitar un grupo que no requiera terapia mieloablativa [9]. En este contexto, planteamos las siguientes hipótesis de trabajo: I. Las matrices de tejidos pueden ser útiles para realizar estudios de detección y validación de alteraciones genéticas características del neuroblastoma mediante el uso de la técnica de hibridación in situ fluorescente. II. La construcción de matrices de tejidos de tumores neuroblásticos como material del Biobanco del Centro de Referencia Nacional del neuroblastoma representa una herramienta útil para la evaluación de las clasificaciones de riesgo del paciente. Efectuamos un estudio biológico en 369 muestras de tumores neuroblásticos de pacientes con seguimiento clínico conocido. Las muestras fueron procesadas para elaborar matrices tisulares en las que se efectuaron técnicas de análisis genéticos cuyos resultados nos han permitido concluir que la construcción de matrices de tejidos de tumores neuroblásticos y su análisis mediante FISH representan una herramienta útil para la detección de alteraciones genéticas específicas de estos tumores y la evaluación de su valor pronóstico, incorporándolas en las clasificaciones de riesgo del paciente. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Rubin E , Gorsten F, Rubin R et al. . Patología estructural: fundamentos clinicopatológicos en Medicina. Madrid: McGraw-Hill/Interamericana de España, S.A.U.; 2006. 1440 p. 2. Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, Cohn SL. Neuroblastoma. Lancet 2007;369(9579):2106-2120. 3. Ishola TA, Chung DH. Neuroblastoma. Surg Oncol 2007;16(3):149-156. 4. Peris-Bonet R. Incidencia y cáncer infantil. Rev Esp Pediatr 2008;64(5):342-356. 5. Nuchtern JG. Perinatal neuroblastoma. Semin Pediatr Surg 2006;15(1):10-16. 6. Friedman GK, Castleberry RP. Changing trends of research and treatment in infant neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 2007;49(7 Suppl):1060-1065. 7. Brodeur GM. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. Nat Rev Cancer 2003;3(3):203-216. 8. Park JR, Eggert A, Caron H. Neuroblastoma: biology, prognosis, and treatment. Pediatr Clin North Am 2008;55(1):97-120, x. 9. Cohn SL, Pearson AD, London WB et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 2009;27(2):289-297.