Estudio del efecto proangiogénico de la adenosinaparticipación del sistema fibrinolítico

Resumen

La activación de plasminógeno a plasmina es determinante en los procesos de angiogénesis y en la curación de heridas, puesto que inicia la cascada proteolítica responsable de la degradación de la matriz extracelular necesaria para la migración de distintos tipos celulares. Este proceso de transformación del plasminógeno a plasmina está regulado por el equilibrio entre sus activadores denominados activador tisular (t-PA) y urocinasa (u-PA) de plasminógeno y sus inhibidores, principalmente por el inhibidor 1 del activador de plasminógeno (PAI-1), los cuales son esenciales en el proceso fibrinolítico. La adenosina es un mediador endógeno de la inflamación, que se produce como resultado del catabolismo del ATP en tejidos isquémicos o inflamados. Regula una amplia variedad de procesos mediante la interacción con uno o varios de sus cuatro receptores (A1, A2A, A2B y A3) los cuales pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G con siete dominios transmembrana. Todos los subtipos celulares que participan en el proceso curativo de heridas, como macrófagos, células epidérmicas, fibroblastos y células endoteliales microvasculares expresan los receptores de adenosina, aunque el patrón de expresión varía en función del tipo celular. En concreto, los receptores A2A y A2B se expresan en aquellos tipos celulares que participan en la curación de heridas.La curación de heridas es un proceso dinámico y complejo que incluye una serie de eventos altamente coordinados y regulados, entre los que se incluyen inflamación, formación de tejido, revascularización y remodelado tisular. A pesar de que se han propuesto numerosas intervenciones para acelerar el proceso curativo de heridas, muy pocas se han traducido en una experiencia clínica positiva, por lo que continuamente se está investigando para proporcionar alternativas terapéuticas y así promover la curación de heridas. Por ejemplo, se ha descubierto que al aplicar un agonista del receptor A2A de adenosina se acelera la curación de heridas cutáneas en animales normales y animales con curación deteriorada. La investigación de los mecanismos subyacentes de este fenómeno muestra que adenosina facilita la formación del tejido granuloso y de la red de vasos sanguíneos que lo nutre a través de la activación de receptores A2A. La formación de nuevos vasos (neoangiogénesis) es el resultado de pequeñas y complejas interacciones entre moléculas reguladoras y efectoras. Este proceso se lleva a cabo gracias a la cooperación de dos mecanismos diferentes: la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de otros existentes y la vasculogénesis, la formación de novo de vasos por diferenciación y ensamblaje de precursores mesodérmicos indiferenciados. Durante la fase de formación de vasos sanguíneos, las células endoteliales se activan y participan de forma coordinada en una serie de procesos como proliferación, migración y formación de túbulos dando lugar a una red de vasos provisional. A continuación tiene lugar la fase de resolución, en la que la proliferación y migración de células endoteliales cesa, y se produce un reclutamiento y diferenciación de células del músculo liso y pericitos que le van a proporcionar total funcionalidad al nuevo vaso. Este complejo proceso se encuentra regulado por la participación de un gran número de factores de crecimiento, moléculas de adhesión, interleucinas y prostaglandinas que median interacciones entre diferentes proteínas de la matriz extracelular con las células y entre el endotelio y las células adyacentes. Estudios previos utilizando ratones knockout sugieren que la activación del receptor A2A de la adenosina promueve la curación de heridas por un mecanismo que es dependiente de t-PA, pero independiente de u-PA. La tinción inmunológica de cortes histológicos de heridas en ratones normales mostró que ambos activadores de plasminógeno, t-PA y u-PA, eran expresados en células endoteliales de los vasos sanguíneos y en macrófagos presentes en el tejido de granulación. Por tanto, el primer objetivo propuesto es determinar cómo la ocupación del receptor de la adenosina A2A modula la expresión y la función del sistema de activación de plasminógeno en células endoteliales microvasculares humanas dérmicas (HMVEC) utilizando para ello concentraciones crecientes de CGS-21680, un agonista selectivo del receptor A2A de adenosina. El propósito final de este trabajo es profundizar en los mecanismos por los cuales un agonista del receptor de la adenosina A2A promueve la curación de heridas.