Alfa-aminoácidos fluorados cíclicosnuevas entidades químicas para la preparación de inhibidores de proteasas

Resumen

Las proteínas juegan un papel relevante en los procesos químicos que tienen lugar en los organismos vivos, lo que las convierte en frecuentes objetivos sintéticos en Química Médica. Sin embargo, algunos de los inconvenientes que presentan los péptidos y proteínas como fármacos son su rápida degradación por proteasas, su baja lipofilia o su elevada flexibilidad conformacional. Por ello, la actividad investigadora en este campo está orientada al desarrollo de péptidos y peptidomiméticos con nuevas y mas eficaces propiedades. Una de las estrategias utilizadas para mejorar las propiedades biológicas de péptidos bioactivos es la incorporación en su estructura de unidades de alfa-aminoácidos acíclicos a,a-disustituidos no naturales. Dadas las características de estas unidades, se introducen en la macromolécula restricciones conformacionales que contribuyen, entre otros aspectos, a retardar la degradación proteolítica y estabilizar estructuras secundarias. Esta restricción conformacional aumenta cuando la agrupación aminoácido está formando parte de una estructura cíclica, como ocurre en los ácidos 1-aminocicloalcanocarboxílicos. Por otra parte, la introducción de átomos de flúor en determinadas moléculas mejora su eficacia terapéutica, por lo que el desarrollo de procedimientos que conduzcan a su fácil obtención es de gran interés en la química orgánica actual. Por todo lo expuesto, la preparación de ácidos 1-aminocicloalcanocarboxílicos 2,2-difluorados, enantioméricamente puros, con ciclos de cinco y seis eslabones, constituye el objetivo principal de esta Tesis Doctoral. El primer objetivo que se plantea en el presente proyecto es el desarrollo de un método sintético para la obtención de derivados ß,ß-difluorados de los ácidos 1-aminociclohexano y 1-aminociclopentanocarboxílico. Para ello se empleará una estrategia sintética común que implica dos reacciones clave: la adición quimio- y diastereoselectiva de bromuros de alilzinc a la función imina de alfa-iminoésteres fluorados y la ciclación mediante metátesis con cierre de anillo (RCM). Finalmente, la desprotección de las funciones amino y ácido, así como la reducción del doble enlace, proporcionará los aminoácidos deseados. Por otra parte, la síntesis fluorosa es una técnica de síntesis en solución similar a la fase sólida en cuanto al concepto, pero muy diferente en la práctica. En ella se utilizan cadenas perfluoroalquiladas como soporte de reacciones orgánicas para facilitar los procesos de separación. La síntesis en fase sólida de los aminoácidos objetivo de este trabajo se llevó a cabo en nuestro grupo de investigación con excelentes resultados. Por esta razón, pensamos que su obtención a través de una síntesis fluorosa permitiría comparar las dos metodologías y confirmar esta última como una estrategia alternativa a la fase sólida y a la síntesis clásica en disolución. Este tipo de aminoácidos cíclicos aparece, en su versión no fluorada, formando parte de estructuras peptídicas que han demostrado tener actividad como inhibidores de proteasas cisteínicas, en concreto catepsinas. Estas enzimas están implicadas en numerosos procesos fisiológicos y, por ello, constituyen interesantes dianas terapéuticas. En este contexto, otro de los objetivos del presente proyecto será la síntesis de diversos peptidomiméticos fluorados con estructuras semejantes a las descritas en la literatura. Finalmente, el último objetivo será la realización de los correspondientes ensayos enzimáticos in vitro para determinar la capacidad inhibitoria de estos dipéptidos modificados frente a diferentes catepsinas.