Sensibilización del melanoma maligno a la oncoterapia. Depleción del glutatión y bcl-2

Resumen

El melanoma maligno es uno de los cánceres más letales. La sobreexpresión del proto-oncogen BCL-2 se asocia frecuentemente a una disminución en la supervivencia de los pacientes. Niveles elevados de glutatión (GSH, gamma-Glu-Cys-Gly; el tiol no proteico prevalente en células eucariotas) y la proteína antiapoptótica Bcl-2 confieren quimio- y radiorresistencia. In vivo, la depleción selectiva de Bcl-2 y GSH en células de melanoma murino B16-F10 (metástasis hepáticas) y humano A375 (xenoinjertos) se consiguió utilizando: a) oligonucleótidos antisentido anti-BCL-2 (Oblimersenó G3139; Genta), y b) aceleración del eflujo de GSH al espacio extracelular vía el uso combinado de una dieta rica en L-Gln (que disminuye los niveles de GSH mitocondrial), Verapamilo [activador de MRP1 (multi-drug resistance protein 1)], G3139 [potencia la salida de GSH a través de un canal dependiente de Bcl-2], y ACV (inhibidor de la actividad de gamma-Glutamil-transpeptidasa), induce una depleción selectiva de GSH en células tumorales in vivo. La depleción selectiva de GSH y Bcl-2 combina la especificidad y la eficacia: especificidad para eliminar sólo las células tumorales sin afectar a las células sanas; y eficacia para sensibilizar a la acción citotóxica inducida por la oncoterapia convencional en condiciones clínicamente aceptables. La terapia experimental planteada sensibiliza al modelo de metástasis de melanoma murino B16-F10 y el modelo de melanoma humano A375 a la oncoterapia convencionales, siendo capaz de eliminar metástasis hepáticas de melanoma murino B16-F10 y tumores del melanoma humano A375 en crecimiento como xenoinjertos, sin afectar los parámetros fisiológicos y aumentando la supervivencia de los ratones tratados, indicando que la depleción de Bcl-2 y GSH es una estrategia eficaz para la sensibilización a la oncoterapia frente el melanoma humano.