Efectos del sorafenib, un inhibidor tirosina quinasa, en el control del tono vascular

Resumen

El carcinoma hepatocelular o hepatocarcinoma (HCC) es uno de los tumores sólidos vasculares más conocidos, representa uno de los mayores problemas de salud en todo el mundo, siendo una de las enfermedades más comunes del hígado (70-85%) y una de las mayores causas de mortalidad relacionadas con el cáncer, siendo la tercera causa más común de muerte por cáncer Varias rutas carcinogénicas se han identificado en el desarrollo y progresión del HCC, proporcionando nuevas dianas moleculares para el tratamiento del HCC. Algunos fármacos que afectan a estas rutas incluyen, entre otros, el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). El sorafenib es un fármaco sistémico aprobado para el tratamiento de pacientes en estadíos avanzados de la enfermedad. El sorafenib es un inhibidor multiquinasa oral, una pequeña molécula que actúa directamente contra varios objetivos, bloqueando: la síntesis de varias proteínas intracelulares consideradas importantes para la progresión del tumor, incluyendo los receptores del VEGFR2, del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y Raf, y disminuyendo el crecimiento tumoral e inhibiendo la angiogénesis en pacientes con hepatocarcinoma avanzado. Ejerce un efecto directo en la proliferación y supervivencia de las células tumorales, pero principalmente actúa en células endoteliales para inhibir la angiogénesis. El principal efecto del sorafenib es la desestabilización de la enfermedad, y puede utilizarse con un perfil de seguridad aceptable en las condiciones de la práctica diaria. Sin embargo, el sorafenib además de producir estos efectos beneficiosos combatiendo el hepatocarcinoma también puede producir diversos efectos adversos secundarios en los pacientes. Dentro de los efectos secundarios producidos, los trastornos cardiovasculares son uno de los más frecuentes junto con diarrea y reacciones cutáneas. La hipertensión es uno de los efectos adversos más comunes de los inhibidores de la angiogénesis. Aunque el mecanismo exacto por el que los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) inducen la hipertensión todavía no ha sido completamente clarificado. Algunos estudios han apuntado a los inhibidores del VEGF como inductores de una disminución en los niveles de la óxido nítrico sintasa (NOS) y en la producción de óxido nítrico (NO) que puede resultar en la vasoconstricción y el incremento de la presión sanguínea. Los efectos del VEGF mediados por la ruta PI3K/Akt y MAPK, regula positivamente la NOS llevando a una regulación de la producción del NO. Así, la inhibición de la señal a través de la ruta VEGF conduciría a un decrecimiento de la producción del NO, resultando en un incremento de la resistencia vascular y de la presión sanguínea. Otro efecto de la inhibición del VEGF sobre la presión arterial estaría relacionado con una disminución en el número de células endoteliales microvasculares y subsecuente agotamiento de la densidad microvascular normal (rarefacción). Aunque estudios previos han demostrado que el sorafenib inhibe la vía de señalización del receptor VEGFR2 disminuyendo la angiogénesis y el aporte sanguíneo al tumor, hasta el momento se desconocen los efectos directos del sorafenib sobre la pared vascular. El objetivo general de ésta Tesis fue determinar los efectos vasculares del sorafenib sobre la regulación del tono vascular en vasos de conductancia y pequeños vasos musculares. Objetivos específicos: Determinar en aorta y de arteria mesentérica los efectos del sorafenib sobre: 1. La contracción independiente de la activación de receptor inducida por el KCl y el CaCl2. 2. La contracción mediada por activación de receptor inducida por el tromboxano A2, serotonina y noradrenalina. 3. La relajación dependiente de endotelio y mediada por la acetilcolina. 4. La relajación independiente de endotelio mediada por nitroprusiato sódico. 5. Los niveles de anión superóxido y su posible interacción con el tromboxano A2, una sustancia que incrementa los niveles de anión superóxido. Los resultados indican que el sorafenib, a concentraciones que pueden encontrarse en pacientes con hepatocarcinoma avanzado, inhibe la relajación dependiente del endotelio mediada por óxido nítrico. El sorafenib produjo vasodilatación en arterias previamente contraídas con distintos estímulos constrictores, como la entrada de Ca2+ extracelular inducida por la despolarización de la membrana plasmática o la activación de receptores acoplados a proteína G específicos para sustancias vasoconstrictoras. En los mecanismos implicados en la vasorrelajación inducida por el sorafenib podría estar involucrada la desensibilización al Ca2+. Diversos estudios sugieren que la sensibilización al Ca2+ (contracción de las células del músculo liso mediada por la inhibición de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina) desempeña un papel esencial en la fase de contracción sostenida inducida por varios agonista contráctiles del músculo liso vascular. Los resultados demuestran que se requieren elevadas concentraciones de sorafenib para ejercer su acción vasodilatadora sobre el músculo liso contraído, más altas que las que inhiben efectivamente las principales quinasas diana, pero que se pueden encontrar en los pacientes tratados con sorafenib. La concentración de sorafenib que induce relajación del músculo liso aórtico es similar o menor a la de otros inhibidores de los receptores tirosina quinasa que inhiben la contracción muscular. Conclusiones Los resultados presentados permiten concluir que el sorafenib, a concentraciones similares a las que se pueden encontrar en el plasma de pacientes con hepatocarcinoma, inhibe los mecanismos de contracción del músculo liso vascular activados por la entrada de Ca2+ extracelular y los mediados por la activación de los receptores del tromboxano A2. Aunque estos dos sistemas de contracción se ven afectados por el sorafenib, los mecanismos dependientes de la entrada de Ca2+ extracelular parecen ser menos sensibles a los efectos del fármaco. Además, el sorafenib inhibe la síntesis de óxido nítrico disminuyendo la capacidad relajante dependiente del endotelio. Debido al importante papel que desempeña el óxido nítrico en la función de la pared vascular, esta disfunción endotelial asociada al tratamiento con sorafenib ayudaría a interpretar algunos de los efectos secundarios del fármaco en pacientes con hepatocarcinoma avanzado.