Cambios en la expresion y metilacion de genes de proteinas marcadoras de la diferenciacion hepatica

Resumen

HEMOS ESTUDIADO LA REGULACION DE GENES ESPECIFICOS DE TEJIDO DURANTE EL DESARROLLO HEPATICO, CENTRANDONOS EN LA EXPRESION DE LOS GENES DE LA CARBAMILFOSFATO SINTETASA (CPS I) Y ALBUMINA, CARACTERISTICAS DEL HIGADO ADULTO, Y DE LA GAMMA-GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA (GGT) Y ALFAFETOPROTEINA (AFP), CARACTERISTICAS DEL HIGADO FETAL. LOS RESULTADOS OBTENIDOS MUESTRAN QUE LA EXPRESION DE ESTOS GENES SE REGULA PRIMARIAMENTE A NIVEL TRANSCRIPCIONAL DURANTE EL DESARROLLO DEL HIGADO DE RATA. LA METILACION DEL DNA ES UN FACTOR EPIGENETICO QUE PROPORCIONA UN MECANISMO DE ALTERACION DE LA ESTRUCTURA LOCAL DE LOS GENES, DE MANERA QUE TIENE UN PAPEL IMPORTANTE EN LA REGULACION DE LA ACTIVIDAD GENICA DE CELULAS EUCARIOTAS Y EN LA DIFERENCIACION CELULAR (ADAMS, BIOCHEM.J., 265, 309, 1990). LA EXPRESION DE LOS GENES ESTUDIADOS ESTA MODULADA POR CAMBIOS EN LOS PATRONES DE METILACION DE ESTOS DURANTE EL DESARROLLO HEPATICO. EN ESTE ORGANO, CPS I, GGT Y ALBUMINA MUESTRAN UNA DEMETILACION DEL GEN TRAS EL NACIMIENTO, MIENTRAS QUE EL GEN DE LA AFP MUESTRA UNA METILACION DEL DNA EN LA ETAPA POSTNATAL. ESTUDIAMOS LA EXPRESION Y METILACION DE ESTOS GENES EN INTESTINO, ENCONTRANDO UNA REGULACION SIMILAR A LA HEPATICA, ASI COMO QUE LOS PATRONES DE METILACION GENICOS SON TEJIDO-ESPECIFICOS Y DIFERENTES A LOS HEPATICOS. EMPLEAMOS LA 5-AZACITIDINA (CEDAR, CELL, 53, 3, 1988), COMPUESTO QUE PRODUCE LA DEMETILACION DE LOS GENES ESTUDIADOS Y UN AUMENTO EN LA ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL DE ESTOS. LOS NIVELES DE PROTEINA O DE ACTIVIDAD ENZIMATICA, SIN EMBARGO, NO SE CORRELACIONAN CON LOS DE MRNA, LO CUAL SUGIERE LA PARTICIPACION DE CONTROLES POST-TRANSCRIPCIONALES ADICIONALES. SE HAN REALIZADO ESTUDIOS MORFOLOGICOS PARA DETERMINAR LA TOXICIDAD DEL COMPUESTO A NIVEL HEPATICO, ENCONTRANDO QUE LA 5-AZACITIDINA PRODUCE MULTIPLES ALTERACIONES A NIVEL CELULAR, ASI COMO LA LIBERACION DE PROTEINAS AL SUERO DEL ANIMAL, ENTRE ELLAS LA GGT.