Estudio farmacologico de diversos terpenos naturales inhibidores de fosfolipasa a2 y 5-lipoxigenasa

Résumé

El trabajo que recoge la presente memoria estudia tres tipos de derivados terpenicos naturales: En primer lugar, se estudia la actividad in vitro sobre diversos tipos de fosfolipasa A2, de cacospongionolida y cacospongionlida E, aislados de la esponja Fasciospongia cavernosa Schmidt. Los resultados obtenidos indican que estos compuestos inhiben preferentemente la fosfolipasa A2 secretora humana, con valores CI50 de 3 uM y 1,4 uM respectivamente presentado una potencia superior a la de los compuestos de referencia cacospongionolida B y manoalida. En segundo lugar, se realiza el estudio de E-isolinaridial, diterpeno neo-clerodano aislado de Linaria saxatilis var. Glutinosa y de su derivado semisintetico E-isolinaridial metilcetona, tanto sobre las actividades fosfolipasa A2 y 5-lipoxigenasa, como sobre otros parametros del proceso inflamatorio. Estos compuestos han mostrado una gran potencia como inhibidores de la PLA2 sinovial humana (CI50 de 0,2 uM y 0,4 uM). Ademas, inhiben la desgranulacion lisosomal (CI50 de 0,4 uM y 0,8 uM). Y la actividad 5-lipoxigenasa (CI50 de 0,5 uM y 1,3 uM). Por ultimo, se ha evaluado el mecanismo de la acción antiinflamatoria tanto in vitro como in vitro de aetiopinona, naftoquinona diterpénica aislada de las raices de Salvia aethiopis L.Inhibe de forma dependiente de la concentracion la liberacion de enzimas lisosomales (CI50=0,2 uM) y la generacion de anión superóxido, siendo tambien potente captador directo de dicho radical oxigenado (CI50=0,3 uM). Ademas, aetiopinona inhibe la peroxidacion lipidica en microsoma hepatico de rata, mostrando por lo tanto un claro perfil antioxidante. Aetiopinona inhibe de forma irreversible la produccion del LTB4 en neutrofilos humanos, efecto que se correlaciona con la inhibición que ejerce sobre la actividad 5-LO aislada (CI50= 0,1 uM). En los ensayos realizados in vivo, se ha confirmado la potencia y selectividad de aetiopinona como inhibidor de 5-LO. En el modelo de bol