Estudios genéticos en la enfermedad de von willebrandimplicación del gen vwf

Resum

La enfermedad de von Willebrand(EVW) es el trastorno hereditario de la coagulación más comun en el hombre, debido a deficiencias cuantitativas y/o cualitativas de una glicoproteína multimérica, el factor von Willebrand(FVW). Teniendo en cuenta los procedentes existentes, se asumió como hipótesis de trabajo que los estudios genéticos podían contribuir a conseguir diagnósticos más certeros, con la consiguiente repercusión en el consejo genético y en el tratamiento. Así pues, se propusieron los siguientes objetivos: confirmar la implicación del gen VWF en pacientes con sospecha clínica de EVW; valorar la aplicación de estos estudios en el diagnóstico de portadores; y contribuir al conocimiento de las bases moleculares y de los mecanismos etiopatogénicos de esta heterogénea enfermedad. Los estudios genéticos han confirmado la implicación del gen en la mayor parte de las familias estudiadas, demostrado por primera vez ligamiento significativo entre el gen VWF y la EVW tipo 1. La detección de 16 mutaciones diferentes, 9 de ellas no descritas previamente junto con los estudios indirectos, han constatado orígenes distintos e independientes de la EVW en la mayoría de los casos; sin embargo, determinados defectos podrían ser muy antiguos y estar dispersos en la población española. La mutación G1629R es candidata a causar EVW tipo 2A, debido a que probablemente confiere al FVW un aumento de susceptibilidad a las proteasas del plasma. Las mutaciones V1314D,R1341W y R1315C,A1437T que dan lugar tanto a ganancia como pérdida de la función de la proteína, reafirman la importancia del dominio A1 en la función fisiológica del FVW. Se ha obtenido ligamiiento del tipo 1 con la mutación T1156M que ejerce un posible efecto dominante negativo. La expresión diferencial de los alelos explicaría parte de la variabilidad fenotípica en una misma familia. No obstante, la simple ausencia de expresión de un alelo no es suficiente p