Derivados pirimidínicos modulares de funciones leucocitarias en la respuesta inflamatoria

Résumé

En esta tesis doctoral se ha estudiado la actividad de tres series de derivados pirimidínicos de síntesis (imidazopirimidinas, hexahidroimidazopirimidinas y isoxazolpirimidinas) sobre diversas dianas farmacológicas implicadas en el desarrollo del proceso inflamatorio. Se han realizado ensayos enmacrófagos peritoneales de ratón, neutrófilos humanos y enximas aisladas. También se ha trabajado con los modelos in vivo de "bolsa de aire", edema plantar y edema en oreja en ratón. Se ha demostrado que varios componentes de las series de los imidazopirimidinas y hexahidroimidazopirimidinas han presentado un buen perfil farmacológico como inhibidores de la activación neutrofílica, la producción de óxido nítrico por macrófagos peritoneales de ratón y la migración leucocitaria en modelos in vivo. El derivado con un perfil farmacológico más interesante dentro de estas dos series, es la hexahidroimidazopirimidina-4 por presentar actividad antiinflamatoria por vía oral en el edema inducido por carragenina; además in vivo, inhibe la migaración leucocitaria tanto administrado por vía oral como a nivel local. En la serie de derivados isoxazolpirimidínicos, en la que se han estudiado 12 compuestos, cuatro de ellos han inhibido la producción de óxido nítrico y PGE2 en macrófagos peritoneales de ratón, con unas CI50 en el rango micromolar. Además, los derivados 4 y 5 han reducido la expresión proetica de NOSi y de COX-2, respectivamente. Los derivados 1,4 y 5 han corroborado su actividad sobre la biosíntesis de óxido nítrico en el modelo de "bolsa de aire" en ratón adminsitrados por vía oral. Por ese motivo, estos derivados podrían presentar un buen perfil farmacológico para el control de patologías que cursan con un exceso de producción de óxido nítrico.