Sintesis enantioselectiva de benciltetrahidroisoquinoleinas dopaminergicas. Sintesis de cetoiminas y estiril-lactonas citotóxicas

Resumen

Los alcaloides de estructura isoquinoleínica se encuentran distribuidos ampliamente en el reino vegetal y comprenden una gran variedad de tipos estructurales. Dentro de este grupo, destacan las 1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas(BTHIQs) puesto que, a partir de ellas se biosintetizan diversos análogos estructurales como protoberberinas, aporfinas, bisbencilisoquinoleínas, cularinas, etc. Los alcaloides BTHIQs se forman biogenéticamente a partir del aminoácido L-tirosina, mediante la condensación de una molécula de dopamina con p-hidroxifenilacetaldehido siguiendo una reacción de tipo Pictet-Spengler dando lugar al primer intermediario(S)-norcoclaurina. Debido al control enzimático durante las transformaciones biosintéticas, estos alcaloides se encuentran en la naturaleza como compuestos enantioméricamente puros y estudios previos de actividad farmacológica a distintos niveles, han revelado la importancia de una configuración absoluta apropiada, en ocasiones necesaria para producir el efecto farmacológico deseado. En los últimos años se han desarrollado diversas estrategias en la preparación esteroselectiva de estructuras THIQs sustituidas habitualmente en la posicion 1. Ademas, estudios de actividad dopaminérgica han mostrado que algunos de estos compuestos poseen afinidad por los receptores dopaminérgicos D1-like y/o D2-like ya que son capaces de desplazar en mayor o menor medida a los radioligandos específicos de sus lugares de unión en cuerpo estriado de rata y en algunos casos de inhibir la recaptación de 3H-dopamina en sinaptosomas de cuerpo estriado. La presente Tesis engloba por una parte, la síntesis de compuestos isoquinoleínicos tanto de estructura BTHIQ como, la síntesis de a-cetominas de esqueleto 1-benzomil-3,4-dihidoisoquineleínico(BDHIQ) y mediante los procedimientos clásicos de condensación de Schotten-Baumann seguido de ciclación de Bischler-Napieralski. La preparación de BTHIQs que pres