Estudio del mecanismo antiinflamatorio de nuevos compuestos azaheterociclicos

Abstract

El objetivo de la presente tesis doctoral se ha centrado en el estudio de actividad antiinflamatoria y el mecanismo de acción de nuevos compuestos azaheterocíclicos de origen sintético (derivados diazina, triazina o ditriazina), presentando especial atención sobre algunas dianas farmacológicas como la COX-2, la NOS-2, la 5-LO y las citocinas IL-1 beta y TNF-alfa. Con todos estos compuestos, hemos realizado un "screening" preliminar in vitro, donde se ha determinado su influencia sobre divrsos parámetros relacionados con la activación tanto de neutrófilos como de macrófagos. De este estudio, hemos seleccionado aquellas moléculas que por presentar una mayor potencia inhibidora o selectividad frente a las actividades enzimáticas o metabolitos estudiados, nos han resultado d emayor interés para profundizar en el estudio de su mecanismo de acción y posible actividad antiinflamatoria en diversos modelos experimentales in vivo .Entre los modelos de inflamación aguda utilizados destacamos el de bolsa de aire inducida pro ximosán y el test de edema plantar por carraginina (ambos en ratón) y como modelos de inflamación crónica, la artritis inducida por adyuvante en rata y el granuloma inducido por adyuvante en ratón. Hemos demostrado que los derivados perido(1,2-c)pirimidínicos son cpatadores de radicales libres oxigenados ROS y disminuyen los niveles de PGE2 generados vía COX-2, mostrando actividad antiinflamatoria vía oral, en el modelo de edema plantar inducido por carragenina en ratón. Del estudio de los derivados bencilideno-1,2-dihidropirrolo(2,1-b)quinazolina-9-ona, hemos seleccionado el compuesto PQ, derivado acetilado del alcaloide isanindigotona, por mostrar un interesante perfil como inhibidor dual de 5-LO y COX-2, sin afectar a la actividad COX-1, además de presentar propiedades analgésicas y antiinflamatorias, por vía oral. Los derivados 1,2,3-triazínicos estudiados, inhiben la biosíntesis de NO, OGE2