Citoxocidad tumoral inducida por el endotelio vascularpapel de gsh y la bcl-2 en la regulación de la supervivencia del melanoma maligno b16

Abstract

El glutatión (GSH) es el tiol no proteico más abundante en las células de mamífero. Gracias al grupo tiol que posee puede reaccionar con potentes especies oxidantes y participar en la protección celular. La distribución celular del GSH no es uniforme, de hecho el GSH mitocondrial (mtGSH) es esencial para un correcto funcionamiento de las mitocondrias. Existe una relación directa entre los niveles de GSH, la proliferación tumoral y la supervivencia metastática. El mtGSH es clave en la protección tumoral frente a los radicales libres. En la interacción de las células de melanoma metastático con el endotelio simusoidal hepático el mtGSH se ve notablemente disminuido. Las especies reactivas del nitrógeno y del oxígeno dañan el transporte de GSH al interior mitocondrial. Esto puede aumentar la susceptibilidad de las células tumorales a las terapias que aumentan la producción de radicales libres. Las células de melanoma de elevada capacidad metastática (BM16MF10) sobreexpresan la proteína antiapoptótica Bcl-2. Esto es debido a una disminución en la salida de GSH desde el interior mitocondrial. De esta forma las células con elevada capacidad metastática poseen una doble protección: 1- por la propia expresión de la Bcl-2, la cual impide la muerte celular por diferentes mecanismos y 2- el acúmulo de GSH intracelular, lo cual aumenta la resistencia al estrés oxidativo y nitrosativo al que se ven sometidas las células en la interacción con el endotelio vascular. El tratamiento de las células tumorales con elevada capacidad metastática con BSO (un inhibidor específico de la síntesis de GSH) y con un oligo antisentido contra la Bcl-2, aumenta la citotoxicidad de las especies reactivas del nitrógenoy del oxígeno generadas por el endotelio sinusoidal hepático, hasta inducir un 97% de muerte celular tumoral. La depleción de la Bcl-2 permite la inducción de muerte celular con niveles de mtGSH superiores a los contr