Estudio de las quimiocinas cc y las citocinas implicadas en la acumulación selectiva de leucocitos mononucleares inducida por angiotesina-ii

Resumen

En una primera parte de la Tesis, demostramos in vivo que la Angiotensina-II (Ang-II) induce acumulación de leucocitos mononuclares en las arteriolas de rata a través de la liberación de quimiocinas CC; en concreto, MCP-1 y otras quimiocinas CC como MIP-1alfa o, más probablemente, RANTES parecen ser necesarios para dicha acumulación. Utilizando cultivos celulares de endotelio humano o sangre entera humana, comprobamos que Ang-II induce la síntesis de agentes quimotácticos de leucocitos mononucleares como MCP-1, eotaxina-3, MIP-1alfa, RANTES y MCP-3; la mayoría de estas respuestas están mediadas por el receptor AT1 de Ang-II, puesto que son inhibidas por el antagonista selectivo del mismo, el losartán. En una segunda parte, demostramos por primera vez que TNFalfa e IL-4 cooperan para promover la adhesión selectiva de células mononucleares al endotelio arteriolar en respuesta a Ang-II. La neutralización de la actividad de TNFalfa inhibe la acumulación de leucocitos mononucleares en la cavidad peritoneal y la síntesis y liberación de quimiocinas CC que pueden amplificar la cascada inflamatoria producida por el péptido. Así, podemos sugerir que el antagonismo de los receptores CCR1, CCR2 o CCR5, sobre los que actúan las quimiocinas CC detectadas, así como el antagonismo del receptor de TNFalfa, quizá constituyan una importante herramienta farmacológica para el control de la adhesión y migración de leucocitos mononucleares al espacio subendotelial arterial, paso crítico en el desarrollo de diversas patologías cardiovasculares en las que se ha implicado a Ang-II.