Síntesis de derivados de alfa y beta aminoácidos fluorados clínicos por reacciones de metátesis

Resumen

El objetivo de esta tesis es la preparación de aminoácidos fluorados y cíclicos, los cuales pueden ser introducidos posteriormente en cadenas polipéptidicas restringiéndoles su libertad conformacional, provocando un aumento de su lipofilia, lo que se traduce en un aumento de la biodisponibilidad y también permite retrasar la degradación enzimática de estos péptidos. Estas características son muy importantes, ya que una de las limitaciones del uso de péptidos como fármacos se debe precisamente a su flexibilidad conformacional, ya que ésta puede provocar interacciones no deseadas con los receptores. La introducción de flúor en los aminoácidos objetivos se ha realizado mediante la utilización de cloruros de imidoílo fluorados, los cuales son considerados "building blocks fluorados". En otro sentido, las reacciones de ciclación que han permitido la obtención de los ciclos y heterociclos de los aminoácidos se han llevado a cabo a través de reacciones de metátesis (RCM y CM), empleando para ellos los catalizadores de rutenio desarrollados por Grubbs. En el primer capítulo se han utilizado aril metil sulfóxidos como material de partida para la preparación enantioslectiva de derivados de alfa-aminoácidos cíclicos fluorados. El grupo arilsulfinilo juega un importante papel, no sólo como auxiliar quiral, sino también como grupo protector de la función hidroxilo. En el segundo capítulo se han empleado haluros de imidoílo fluorados para la síntesis de derivados de beta-aminoácidos cíclicos gamma-difluorados. Tanto la reacción de metátesis con cierre de anillo (RCM) como la reacción de metátesis cruzada (CM) constituyen dos rutas alternativas para la preparación de estos compuestos. Por último, en el tercer capítulo, una nueva clase de alfa-aminoácidos cuaternarios beta-difluorados hexacíclicos han sido preparados utilizando alfa-iminoésteres fluorados como sustratos de partida. Haluros de aliliz