Sintesis isoquinoleinas 1-sustituidas con actividad dopaminergica y citotoxica

Abstract

La tesis doctoral que se presenta consta de tres capitulos. En el primer capitulo se resumen los antecedentes bibliograficos sobre el tema del trabajo. Se hace una revisión de los metodos de sintesis de isoquinoleinas (IQ) y una reseña de lo publicado hasta la fecha en relación con la actividad farmacologica que presentan estas moleculas, en especial como dopaminergicas y citotoxicas. En el capitulo 2 se agrupan las dos primeras publicaciones presentadas en la tesis. En la primera se describe la sintesis de N-alquil BTHIQ a partir de la fenilacetamida precursora, que se llevo a cabo mediante un procedimiento "one-pot", siguiendo una secuencia de ciclación-reduccion-alquilación, dando lugar a compuestos N-alquildos con buen rendimiento. Las N-alquil BTHIQ sintetizadas manifestaron una afinidad por los receptores dopaminergicos similar, tanto frente a los receptores D1 como D2. Sin embargo, sus homologos amina secundaria presentaron selectividad para fijarse a los receptores D2, ya que desplazan al raclopride de su lugar de fijación. En el segundo articulo se llevo a cabo la sintesis de una serie de compuestos de esqueleto 1-ciclohexilmetil-THIQ, mediante transposicion de tipo Foto-Fries sobre fenilacetato de cianometil, seguida de tandem reduccion-ciclación mediante hidrogenacion catalitica en fase heterogenea. En esas condiciones, se obtuvieron seis 1-ciclohexilmetil-THIQ, tres mayoritarias a partir de transposición orto(7,8-dioxigenadas), y otras tres mediante transposición para (6,7-dioxigenadas). Todas ellas mostraron afinidadpor los receptores dopaminergicos D2. Dos diastereoisomeros cis y trans respecto al ciclohexano 1,4-disustituido (cuya configuracion fue deeterminada por RMN y confirmada por Rayos X), mostraron diferentes afinidades por los receptores D2, siendo el isomero cis 10 veces mas potente que el trans. En el capitulo 3 se incluyen tres articulos de IQ citotóxicas. En el primero de ellos se lleva a cabo la s