Eficacia antitumoral del silenciamiento génico k-ras y telomerasa en cáncer colorrectal mediante transferencia de oligonucleótidos antisentido con vectores no virales

Résumé

INTRODUCCIÓN: Por su incidencia y repercusión social el cáncer colorrectal (CCR) tiene suficiente relevancia para destinar recursos a su prevención y tratamiento. Aunque el tratamiento (cirugía, quimio y radioterapia) ha mejorado notablemente, todavía no existe un control total (local y a distancia) de la enfermedad. Con la aparición de la terapia génica surge una nueva posibilidad de tratamiento para los pacientes afectos de CCR. Las alteraciones génicas asociadas a CCR han sido ampliamente estudiadas, destacando la frecuencia con que aparece mutado el oncogén k-ras (70%), así como el aumento de la actividad Telomerasa (95%), no sólo en el cáncer ya establecido, sino también en lesiones pretumorales como son los pólipos. La actividad telomerasa permite la elongación de los telómeros tras cada división celular, favoreciendo la capacidad de división indefinida de las células tumorales. Por otro lado, k-ras está implicado en fenómenos de angiogénesis tumoral y mantenimiento de la migración celular. Las técnicas antisentido comprenden el uso de una sustancia para interferir en el procesado natural de la información celular, cuando la actividad de un gen aberrante es causante de enfermedad. Cuando la sustancia antisentido está constituida por una corta secuencia de pares de bases se denomina oligonucleótido antisentido y si está compuesta por DNA se denomina oligodesoxinucleótido antisentido (ODN-AS). Para evitar la degradación celular de estas sustancias antisentido pueden emplearse diversas modificaciones, siendo una de las más empleadas la modificación fosforotioato ( ODN-AS PTO). Para permitir la entrada de las sustancias antisentido pueden emplearse vectores virales o no virales, como los liposomas catiónicos. HIPÓTESIS: ¿Es posible detener el crecimiento tumoral mediante el bloqueo de la expresión del oncogén k-ras y de la telomerasa?¿Es posible obtener sinergia de los efectos antitumorales utilizándolos de forma conju