Estudio de la actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora de una serie de derivados cloroquinolinilchalcona

Abstract

En la presente tesis doctoral se desarrolla el estudio de la influencia de una serie de 8 derivados sintéticos cloroquinolinilchalcona sobre diversos parámetros del proceso inflamatorio. En un estudio preliminar in vitro, se ha puesto de manifiesto el efecto de dichos derivados a nivel de la activación de diversos tipos celulares implicados en la respuesta inflamatoria, como son los neutrófilos y los macrófagos, pasando luego a un estudio más completo tanto in vitro como in vivo con los derivados más interesntes. Todos los compuestos inhiben de forma significativa la desgranulación de PMNs activados por el sistema citocalasina B/fMLP, no afectando directamente la actividad elastasa pero sí la actividad MPO. Solo dos de los derivados (Q y TQ) reducen significativamente la generación de LTB4 producto de la actividad 5-LO así como la generación del radical O2. En ensayos realilzados en macrófagos RAW 264.7 estimulados con LPS, la mayoría de los derivados chalcona se muestran activos frente a la generación de NO y PGE2, presentando concentraciones inhibitorias 50 del orden micromolar. De los resultados preliminares se han seleccionado los derivados Q y mC1DQ, los cuales inhiben la proliferación de linfocitos T humanos. En los modelos in vivo ambos compuestos reducen de forma dosis-dependiente los niveles de NO y PGE2 generados en bolsa de aire de 24h. Estos compuestos reducen vía oral el edema producido por la inyección de carrgenina en la pata del ratón, así como en la respuesta de hipersensibilidad retardada mediada por dinitrofluorobenceno, confirmándose sus propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. Igualmente estos compuestos han mostrado ser efectivos en artritis por adyuvante, modelo de inflamación crónica en el cual participan citocinas (TNFalfa-IL-Ibeta) así como mediadores derivados de la actividad COX-2 (PGE2). Por último, sus propiedades analgésicas han sido puestas de manifiesto en modelos de hipe