Estudio de la funcion de transrepresion del receptor de glucocorticoides en epidermis y otros epitelios estratificados mediante la generacion de ratones transgenicos

Resumen

Los análogos de los glucocorticoides (GCs) constituyen los fármacos más efectivos y prescritos para el tratamiento de numerosas patologías dermatológicas hiperproliferativas e inflamatorias. Sin embargo, su uso prolongado y/o elevadas dosis conllevan numerosos efectos adversos. Por lo tanto, el estudio de los mecanismos de acción de los GCs es fundamental para contribuir al desarrollo de nuevos fármacos igualmente eficientes, pero que posean una mayor especificad. La acción de los GCs se ejerce a través del receptor de glucocorticoides (GR), un factor de transcripción perteneciente a la superfamilia de receptores nucleares. La función de GR tiene lugar a través de mecanismos dependientes (función de transactivación) e independientes de su unión al ADN (función de transrepresión). Durante mucho tiempo, se ha asumido que la mayoría de las acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras de los GCs se realizan a través de la función de transrepresión, mediante la interferencia con proteínas que pertenecen a las vías del Factor Nuclear kappa B (NF-kB) y Proteína activadora 1 (AP-1), mientras que la transactivación media gran parte de los efectos adversos. Sin embargo, existen evidencias recientes que cuestionan este dogma. Para analizar la contribución de las funciones de tranrepresión y transactivación de GR en epitelios estratificados, hemos abordado la generación de un modelo animal de sobreexpresión de la función de transrepresión de GR (GR-TR: P493R A494S) bajo el control de secuencias reguladoras K5 (ratones transgénicos K5-GR-TR). El estudio de estos transgénicos nos ha permitido analizar mecanismos de acción de GR en la morfogénesis epitelial, así como evaluar la respuesta inducida por un agente proliferativo e inflamatorio en la piel. Nuestros resultados indican que los mecanismos por los que GR-TR regula la morfogénesis epitelial son específicos de tejido, dependientes de los niveles de expresión del transgén y difieren entre embriones y adultos. La sobreexpresión de la función de transrepresión de GR en los epitelios de embrión de ratón fue suficiente para producir defectos en el desarrollo y fusión de los párpados y en la córnea. En cambio, se requieren ambas funciones de GR para producir malformaciones en el epitelio dental y glándulas secretoras de Meibomio. Por otra parte, la función de transrepresión de GR fue suficiente para inhibir la proliferación de los queratinocitos inducida por PMA. Sin embargo, GR-TR reprimió de forma diferencial la expresión de genes diana pro-inflamatorios en la piel tras un tratamiento con PMA (reprimió eficientemente la transcripción de IL-1b y MMP-3 y tan sólo parcialmente la inducción de IL-6 y TNF-a). Los efectos antiproliferativos y antiinflamatorios de GR-TR fueron debidos, al menos en parte, a la inhibición de la activación de JNK inducida por PMA en tiempos tempranos y reducción de la actividad de unión de dímeros NF-kB a elementos de respuesta kB en el ADN en momentos más tardíos.