Alteraciones de las vías de transducción de señales asociadas al receptor nmda en hiperamonemia. Papel en las alteraciones neurológicas de la encefalopatía hepática

Résumé

La encefalopatía hepática es un síndrome neuropsiquiátrico complejo que se presenta en pacientes con fallo hepático agudo o crónico y conduce, entre otras, a alteraciones en la personalidad, la función intelectural, la coordinación neuromotora y en el nivel de consciencia. La hiperamonemia se considera el principal factor responsable de las alteraciones neurológicas en la encefalopatía hepática. Esta tesis se ha centrado en identificar alteraciones a nivel molecular en vías neuronales de transducción de señales asociadas al receptor NMDA que puedan ser responsables de alteraciones neurológicas de la Encefalopatía hepática. Hemos comprobado que en un modelo de fallo hepático crónico (con hiperamonemia) la vía de transducción de señales glutamato-óxido nítrico-GMP cíclico asociada al receptor NMDA está alterada en cerebro del animal in vivo del mismo modo que en un modelo de hiperamonemia sin fallo hepático. Esto indica que la hiperamonemia crónica y no otros factores es responsable de la alteración de dicha vía. Hemos conseguido restaurar la capacidad de aprendizaje de ratas hiperamonémicas mediante la manipulación farmacológica de la vía glutamato-óxido nítrico-GMP cíclico en cerebro, que está alterada en dichas ratas y participa en ciertos procesos de memoria y aprendizaje. Con el fin de correlacionar las alteraciones a nivel molecular con las alteraciones a nivel neurológico se ha estudiado si la hiperamonemia altera la potenciación a largo plazo (LTP) dependiente del receptor NMDA en el hipocampo, proceso considerado la base molecular de ciertas formas de memoria y aprendizaje, mostrando los resultados obtenidos que la LTP está alterada en hiperamonemia. A continuación estudiamos el mecanismos molecular implicado en la LTP que está alterado en hiperamonemia. Para ello, previamente identificamos una vía de transducción de señales que se activa durante la LTP en cortes de hipocam