Bases moleculares de las lipofuscinosis ceroideas neuronales

Resumen

El objetivo general de este trabajo ha sido avanzar en el conocimiento de las bases moleculares de las lipofuscinosis ceroideas neuronales (LCN). Las LCN constituyen el grupo de enfermedades neurodegenerativas más frecuentes en niños de países desarrollados. En este estudio concluimos que el mecanismo más probable por el que la subunidad c de la ATP sintasa mitocondrial se acumula en los lisosomas de pacientes en la mayoría de las LCN es la vía macroautofágica. Además, estudiando la funcionalidad de los sistemas degradativos intracelulares, observamos que las vías macroautofágicas lisosomales están afectadas en las células procedentes de pacientes con las formas infantil tardía y juvenil de las LCN. Sin embargo, otras vías degradativas lisosomales nomacroatofágicas parecen funcionar más eficientemente, mientras que otras vías de degradación intracelular de proteínas (como las que implican a los diferentes proteasomas) no parecen estar alteradas en esta patología. Una segunda parte de nuestro trabajo ha consistido en el estudio de la localización y la función de la proteína CLN3p, implicada en la forma juvenil de las LCN. Por estudios de inmunofluorescencia y subfraccionamiento celular concluimos que CLN3p es una proteína integral de la membrana lisosomal. Además, realizando un estudio comparativo entre células procedentes de individuos control y células procedentes de la forma juvenil de las LCN con "microarrays" de ADN de 1,176 genes, establecimos una expresión elevada de 12 de ellos. De entre todos estos genes, nos parece destacable la elevada expresión del que codifica la subundiad reguladora de las calpaínas, lo que podría indicar que esta familia de cisteín-proteasas citosólicas está activada en la enfermedad. Por útlimo, estudiamos las LCN en población española, encontrando que la frecuencia de las principales formas clínicas de esta patología es similar a la de poblaciones parecidas a la nue