Identificación de moléculas de interés biomédico a partir del cribado de quimiotecas combinatorias

Resumen

Utilizando la química combinatoria, se han sintetizado dos quimiotecas de moléculas discretas, 2,5-piperazindionas (DKPs) (105 moléculas) y dos quimiotecas combinatorias en formato de rastreo posicional, una de pseudopéptidos (10,648 moléculas) y otras de haxapéptidos de D-aminoácidos con el extremo terminal acetilado (47,045,881 moléculas). Esta diversidad química es la que se ha utilizado en la identificación de moduladores de tres actividades enzimáticas, relacionadas con distintas patologías, y en la identificación de moduladores del crecimiento bacteriano. Para ello, se desarrollaron los ensayos biológicos adecuados para cada una de las dianas, y a continuación se exponen brevemente los resultados: - En el caso de las acetilcolinesterasa (AChE), enzima importante por su implicación en la enfermedad de Alzeimer, se han identificado distintas DKPs con una potencia y selectividad en la inhibición de la misma elevada. Concretamente, destacar el compuesto DKP-II 17, que pude considerarse para el estudio de optimización de sus propiedades. - Para la proteasa del virus de la inmunodeficiencia adquirida humana (HIV-1-PR), cuya función es esencial en el ciclo vital de este virus que ocasiona el SIDA, se han identificado distintos hexapéptidosque la inhiben (constantes de inhibición en el intervalo micromolar). De entre ellos, destacar los hexapéptidos hxAH10, hxAH13 y hxAH14, que presentan constantes de inhibición entre 1-2 micromolar e interaccionan de forma espontánea con la proteasa, según indican estudios de calorimetría de titulación isotérmica. - También se han identificado inhibidores potentes de la plasmepsina II(plmII), enzima esencial para el ciclo vital de parásitos del género Plasmodium, agentes causantes de la malara. Concretamente, todos los pseudopéptidos y hexapéptidos identificados, presentan una inhibición en el intervalo micromolar, destacando como el inhibidor más potente y selectiv