Nuevas isoquinoleínas bioactivas inspiradas en la naturaleza

Abstract

Nuevas isoquinoleínas biactivas inspiradas en la naturaleza La Naturaleza es una fuente de inspiración inagotable en el diseño y síntesis de nuevos fármacos. Nuestro grupo de investigación ha trabajado desde hace años en el aislamiento y síntesis de nuevas moléculas biactivas. En la presente Tesis Doctoral, utilizando como referencia algunas isoquinoleínas (IQ) aisladas principalmente de plantas de la familia de las Annonáceas, nos propusimos realizar estudio químico-farmacológico de las IQ sintetizadas, en base a los estudios de actividad biológica que se habían realizado previamente sobre diversas IQ naturales y sintéticas. Se estudiaron diversas rutas sintéticas que nos condujeron a la preparación de varias series de isoquinoleínas, evaluadas frente a tres dianas biológicas: a) Pirrolo[2,1-a]isoquinoleínas antimicrobianas b) Pirido y oxazino[2,1-a]isoquinoleínas inhibidoras de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM) c) Alcaloides aporfínicos y fenantrénicos con afinidad por los receptores dopaminérgicos Como conclusiones generales, cabe destacar que: 1. Entre todas las pirroloisoquinoleínas ensayadas, el compuesto 8-cloro-9-metoxi (2a) fue el más relevante en los ensayos bactericidas. Los compuestos 8-bencílicos (1a y 1e) destacaron en los ensayos fungicidas. 2. Las pirido y oxazinoisoquinoleínas sintetizadas mostraron una potencia moderada como inhibidores de la CRM. Estos compuestos, y en especial las oxazinas, pueden ser considerados inhibidores efectivos de la CRM. 3. Tanto las aporfinas como los alacaloides fenantrénicos fueron capaces de unirse a los receptores dopaminérgicos (RD), destacando la selectividad que mostraron los fenantrenos frente a los receptores D2. 4. Los estudios de modelización molecular mostraron la importancia de una molécula de aspartato negativamente cargada para la unión de los ligandos, así como de los residuos de serina.