Análisis funcional de los de genes dj-1alfa y dj-1beta de drosophila melanogastergeneración de un nuevo modelo en drosophila de la enfermedad de parkinson

Resumen

La enfermedad Parkinson es un síndrome neurodegenerativo muy complejo que afecta principalmente al sistema dopaminérgico del cerebro humano, y que da lugar a diversos síntomas locomotores como el temblor en reposo y la lentitud en los movimientos. Tras el Alzheimer, el Parkinson es la enfermedad neurodegenerativa de mayor incidencia en la población, afectando entre el 1 y el 3% de la población de más de 65 años de edad. La mayoría de los casos de Parkinson detectados son de carácter esporádico pero, entre el 5-15% de del total son formas hereditarias de la enfermedad. Se han identificado varios genes cuyas mutaciones provocan formas dominantes o recesivas de la misma. Entre ellos, se encuentra el gen DJ-1, cuyas mutaciones de falta de función se asociaron en 2003 a una forma juvenil y recesiva de la enfermedad. En el presente trabajo, se han identificado y caracterizado los genes DJ-1¿ y DJ-1ß de Drosophila melanogaster, homólogos al gen DJ-1 humano, con el objetivo de comprobar si la falta de función de esos genes en moscas provoca efectos similares a los encontrados en humanos por la falta de función del gen DJ-1. Para ello, se han generado moscas mutantes de falta de función de los genes DJ-1¿ y DJ-1ß, que fueron analizadas en busca de fenotipos similares a los síntomas presentados por los enfermos de Parkinson. Concretamente, hemos analizado la presencia o no de neurodegeneración en el sistema dopaminérgico del cerebro de moscas mutantes así como de posibles modificaciones de su capacidad locomotora, síntomas muy característicos de la enfermedad. Por otro lado, hemos analizado la respuesta al estrés oxidativo de los mutantes, puesto que se propone que la disfunción en la respuesta a este tipo de estrés es una de las causas del Parkinson. A pesar de no encontrar neurodegeneración en los individuos mutantes, hemos demostrado que éstos presentan evidentes disfunciones en la respuesta al estrés oxidativo, así como defectos locomotores. Además, las moscas mutantes para cualquiera de los genes DJ-1 de Drosophila muestran un claro acortamiento de su longevidad. Hemos demostrado que, al menos en el caso de los mutantes DJ-1ß, el tratamiento crónico con compuestos antioxidantes es capaz de suprimir parcialmente ese fenotipo. Esto sugiere que el fenotipo de longevidad está relacionado con las deficiencias en la respuesta al estrés oxidativo que pesentan los mutantes DJ-1ß. En su conjunto los resultados indican que los genes DJ-1 de Drosophila melanogaster están implicados en la respuesta al estrés oxidativo. Estos resultados concuerdan con los obtenidos en otros modelos de mosca o ratón basados en la falta de función de DJ-1. Por tanto, los mutantes analizados en el presente trabajo constituyen un nuevo modelo para estudiar la enfermedad de Parkinson en Drosophila melanogaster.