Reacción aza-Michael intramolecular organocatalítica sobre enonas y derivados de ácidonuevas estrategias

Resumen

Una de las metodologías más importantes, junto con la reacción de Mannich, para formar enlaces carbono-nitrógeno y acceder a compuestos b- amino carbonílicos, es la reacción aza-Michael, que consiste en la adición conjugada de una fuente de nitrógeno nucleófila a un sistema a,b-insaturado. Esta reacción adquiere una especial relevancia en su versión intramolecular ya que conduce a la formación de heterociclos nitrogenados de forma sencilla. Además, cuando la olefina activada contiene centros proquirales, en el proceso de adición se generan uno o más centros estereogénicos, por lo que la versión asimétrica de esta reacción permitiría obtener compuestos nitrogenados funcionalizados de forma estereoselectiva. Mientras que la adición conjugada de aminas quirales a olefinas electrónicamente deficientes ha sido la estrategia más utilizada en la reacción aza-Michael asimétrica, la aparición de las variantes catalíticas ha sido mucho más tardía. De la misma forma, la versión asimétrica de la reacción aza- Michael intramolecular ha permanecido prácticamente inexplorada, y los ejemplos descritos hasta la fecha se basan en el empleo de organocatalizadores. La principal limitación que presenta la reacción aza-Michael organocatalítica enantioselectiva es que habitualmente los aceptores de Michael son aldehídos a,b-insaturados. La mayor dificultad que supone generar la correspondiente sal de iminio con cetonas ha hecho que la catálisis con estos sustratos sea más comprometida. En este sentido, el empleo de aminas primarias, donde la formación de la sal de iminio tiene una cinética más favorable, ha permitido efectuar esta transformación de forma eficaz en su versión intermolecular. Asimismo, la utilización de ésteres a,b-insaturados como aceptores de Michael no está muy extendida y aún menos en el campo de la organocatálisis. En estos casos la activación será siempre por enlaces de hidrógeno, puesto que el grupo éster es muy poco reactivo como para dar lugar a la formación del ion iminio observado con aldehídos y cetonas. Debido a esta baja reactividad de los ésteres conjugados, se han descrito muchos equivalentes sintéticos que o bien presentan una mayor reactividad como electrófilos o bien permiten una mayor activación y fijación del estado de transición por presentar más puntos de anclaje de enlaces de hidrógeno. Teniendo en cuenta lo expuesto anteriormente y dada la importancia de la síntesis asimétrica en química orgánica, los objetivos de la presente Tesis Doctoral se centran, por un lado, en el diseño de metodologías más generales de reacciones aza-Michael intramoleculares (AMIM) enantioselectivas y organocatalíticas para cetonas y ésteres a,b-insaturados; y por otra parte, en la aplicación de dichas metodologías a la síntesis de estructuras de elevado interés biológico, como por ejemplo las sultamas. Los compuestos de partida para llevar a cabo las reacciones AMIM se prepararán a través de una reacción de metátesis cruzada (CM, cross- metathesis) entre los compuestos carbonílicos a,b-insaturados y las correspondientes aminas adecuadamente protegidas. Éstas últimas se obtendrán a su vez siguiendo procedimientos similares a los descritos en la bibliografía. Una vez preparados los sustratos para la reacción aza-Michael, se estudiarán las condiciones de reacción (disolvente, temperatura, catalizador, aditivo, …) que permitan efectuar esta adición intramolecular de forma enantioselectiva. En conclusión, se han desarrollado diversos protocolos altamente enantioselectivos para la preparación de heterociclos nitrogenados con unidades b-amino carbonílicas empleando organocatalizadores quirales para la activación de la reacción aza-Michael intramolecular con cetonas y equivalentes de ésteres a,b-insaturados. Además, se ha conseguido aplicar una de estas metodologías para la preparación de sultamas bicíclicas con una distribución estructural no descrita hasta el momento.