Síntesis y aplicaciones de nuevos reactivos fluorosos

Resumen

SÍNTESIS Y APLICACIONES DE NUEVOS REACTIVOS FLUOROSOS. La purificación de los productos de reacción constituye con frecuencia el paso más laborioso dentro de un proceso sintético.1 Por este motivo, el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas debe ir acompañado del diseño de nuevas metodologías que permitan una purificación rápida y sencilla de los compuestos orgánicos sintetizados. Un ejemplo lo constituye el empleo de reactivos y materiales soportados, que permite el aislamiento de los productos de un medio de reacción por medio de simples filtraciones.2 En este contexto, la química fluorosa se caracteriza por utilizar compuestos y materiales con un elevado porcentaje de átomos de flúor en su estructura. Así, un compuesto orgánico con un grupo funcional adecuado puede ser anclado a un resto perfluorado (fluoroso) sin que la reactividad de otros grupos funcionales resulte alterada. Sin embargo, las características físicas sí quedan modificadas de tal manera que puede ser separado selectivamente de un medio de reacción debido a las interacciones flúor-flúor con un disolvente o con un soporte sólido fluoroso. Por ejemplo, se han conseguido adaptar técnicas convencionales de cromatografía (flash o HPLC) utilizando sílica gel fluorosa.3 En cierta manera, la utilización de materiales fluorosos supone una alternativa a las posibilidades de la síntesis en fase sólida, sustituyendo las resinas sobre las cuales se anclan los compuestos orgánicos por agrupaciones (etiqueta) fluorosas. No obstante, la química fluorosa es potencialmente más útil puesto que las reacciones tienen lugar en disolución, lo cual evita algunas de las limitaciones que presentan los procesos en fase sólida, como son los excesos de reactivos y mayores tiempos de reacción que precisan, junto a la dificultad de analizar las mezclas de reacción. Objetivos. En general, la selección de los grupos protectores que se deben emplear en una síntesis suele ser un proceso complicado ya que, se debe tener en cuenta la compatibilidad de las condiciones de reacción junto con su facilidad de desprotección cuando sea necesario. En este sentido, en la actualidad es muy común la utilización de grupos protectores que contienen átomos de silicio ya que presentan una gran resistencia frente a múltiples condiciones de reacción y además, pueden eliminarse fácilmente empleando una fuente fluoruro. Por este motivo, se pretende llevar a cabo la síntesis de los análogos fluorosos del TMSEtOH 1, TEOC 2 y del TIPS 3 así como la preparación de un nuevo reactivo de desprotección análogo al TBAF 4. Los nuevos grupos protectores combinarán las ventajas de los grupos protectores sililados junto con las ventajas de purificación que presentan los compuestos fluorosos- Metodología. Preparación de grupos protectores fluorosos La síntesis del análogo fluoroso del TMSEtOH se realizará empleando como sustrato de partida el yoduro fluoroso 5 que por posterior reacción con el alilclorodimetilsilano en presencia de t-BuLi generará el sistema olefínico 6. Una vez obtenido el derivado alílico 6 se realizará una ozonólisis reductiva para así poder obtener el análogo fluorosos del TMSEOH 1. Tras la obtención del FTMSEOH se estudiarán sus aplicaciones en la síntesis de péptidos y de peptidomiméticos. Además, el FTMSEOH se empleará como sustrato para la preparación de los diferentes análogos fluorosos del TEOC 2. Una vez obtenidos los dos grupos protectores flurorosos se estudiarán sus aplicaciones en la síntesis de péptidos. Preparación de análogos fluorosos del TEOC. Junto con los dos grupos protectores anteriores, también se llevará a cabo la síntesis de un nuevo FTIPS. Tras la obtención del nuevo FTIPS 3 se realizará un estudio comparativo de su reactividad con respecto al FTIPS de 1ª generación y el TIPS no fluoroso. En cuanto a su síntesis, se realizará en un sólo paso empleando el yoduro 5 que reaccionará con t-BuLi y posteriormente con el diisopropilclorosilano obteniéndose el derivado 2. El nuevo grupo protector fluorososo se empleará como grupo protector de alcoholes, para lo cual se transformará en el triflato correspodiente por reacción con el ácido tríflico que reaccionará con el alcohol correspondiente en presencia de 2,6 lutidina. Síntesis del FTBAF. En la obtención del FTBAF empleará como sustrato de partida el yoduro 5 el cual por condensación con la butilamina dará lugar al derivado de tetrabutilamonio 8 que por reacción con HF generará el derivado fluoroso del TBAF. Una vez obtenido el FTBAF se estudiarán sus aplicaciones en las reacciones de desprotección de diversos grupos protectores como el TBS, TIPS, TES entre otros- Referencias: 1 (a) Curran, D. P. Pure Appl. Chem. 2000, 72, 1649-1653. (b) Curran, D. P. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1174-1196 2 Ley, S. V.; Baxendale, I. R.; Bream, R. N.; Jackson, P. S.; Leach, A. G.; Longbottom, D. A.; Nesi, M.; Scott, J. S.; Storer, I.; Taylor, S. J. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2000, 3815-4195 3 Handbook of Fluorous Chemistry, Gladysz, J. A.; Curran, D. P.; Horváth, I. T.; eds. Wiley-VCH: Weinheim, 2004. 4 (a) Jarowicki K.; Kocienski P. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 2495-2527. (b) Kocienski P.J. Protecting Groups Georg Thieme Verlag Stuttgart 1994.