Nuevos modelos y rutas moleculares en la enfermedad de charcot-marie-tooth causada por mutaciones en gdap1

Abstract

Uno de los genes implicados en la enfermedad de Charcot Marie Tooth, una neuropatía periférica hereditaria, es GDAP1, que codifica para una proteína anclada a la membrana mitocondrial externa. El gen de Drosophila CG4623 es el ortólogo de GDAP1 humano, y lo hemos renombrado como Gdap1. La sobreexpresión y silenciamiento de Gdap1, de manera tejido específica, provoca una degeneración neuronal y muscular. Además, se observan alteraciones en el tamaño, morfología y distribución mitocondrial. El estudio de diferentes aspectos moleculares indica que los cambios en el estrés oxidativo sólo ocurren a largo plazo y no son una causa primaria. El estudio metabolómico a través de la resonancia magnética nuclear (RMN), revela que la sobreexpresión y silenciamiento de Gdap1 desencadenan una acumulación de carbohidratos y un aumento en la β-oxidación lipídica. Este cambio metabólico se explica por una atenuación sistémica de la vía de la insulina, que es probablemente causada por el contacto anormal de las mitocondrias y el retículo endoplasmático. Trasladamos nuestros resultados de Drosophila a cultivo neuronal de células de mamífero, y demostramos que la sobreexpresión de las formas mutadas de GDAP1 causa un desequilibrio de las proteínas relacionadas con la ruta de la insulina en condiciones basales. Además, demostramos que las proteínas mutadas de GDAP1 desencadenan un bloqueo de la respuesta a la insulina basada en la incapacidad de tomar la glucosa del medio después del tratamiento con insulina.